Заболеваемость
Заболеваемость в Соединенных Штатах Америки составляет 1-2 случая на 100 тыс. человек в год при отсутствии существенных географических различий.
Возрастная медиана на момент диагноза составляет около 60 лет.
Диагноз
В большинстве случаев в основе диагноза лежит обнаружение типичной картины крови ― лейкоцитоз, часто сочетанный с тромбоцитозом и базофилией и расширение формулы с наличием элементов незрелого лейкопоэза (до метамиелоцитов и миелобластов).
Спленомегалия обычно обнаруживается в >50% случаев пациентов хронической фазы ХМЛ, однако 50% пациентов имеют бессимптомное течение.
Для потверждения диагноза требуется определение Филадельфийской хромосомы (22q-), являющейся результатом сбалансированной транслокации (19;22) (q34;q11), и/или выявление реаранжировки BCR-ABL в клетках костного мозга или крови. Примерно в 5% случаев Ph хромосома может не определяться и для подтверждения/исключения диагноза ХМЛ необходимо применение молекулярно- биологические методов таких, как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) или полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (RT-PCR).
Стадирование и факторы риска
Более чем в 90% случаев диагноз устанавливается в хронической фазе (ХФ). Типичное течение заболевание является трехфазным: ХФ, фаза акселерации (ФА), бластная фаза (БФ) и бластный криз (БК).
В фазу акселерации, в соответствии с общепринятым ее определением в периферической крови или костном мозге должно определяется около 10-29% бластов, >20% базофилов, независящие от лечения тромбоцитопения, тромбоцитоз, а также клональная цитогенетическая эволюция Ph+ клона.
БФ/БК характеризуются присутствием в крови/костном мозге . 30% бластов или наличием экстрамедуллярной бластной инфильтрации.
Прогностические системы, основанные на показателях возраста, размера селезенки, показателей формулы крови, были утверждены в эру до иматиниба и позволяют прогнозировать вероятность ответа на терапию, продолжительность времени до прогрессирования (progression-free survival) и общей выживаемости также для пациентов получающих терапию иматинибом.
Время достижения и выраженность гематологического, цитогенетического и молекулярного ответов также представляют собой важные факторы прогноза. (таблица №1). Особенной прогностической ценностью обладает получение полного цитогенетического ответа (CHR).
Лечение
Лекарственная терапия превосходит трасплантацию аллогенных стволовых клеток в первой линии, по причине трансплантант ассоциированной смертности. На основании рандомизированного исследования эффективности иматиниба против интерферона IFN-альфа (протокол IRIS), селективный киназный ABL-ингибитор иматиниб в дозе 400мг ежедневно был утвержден в качестве стандартной терапии хронической фазы ХМЛ. В соответствии с последними данными исследования IRIS после 6 лет время до прогрессирования (progression-free survival) составило 84% и общая выживаемость ― 88%.
Начальная доза иматиниба составляет 400 мг/день. По данным двух проспективных рандомизированных исследований применение более высоких доз иматиниба (800 мг/день) не показало преимуществ при сравнении со стандартной дозой 400 мг, поэтому применение иматиниба в дозе 600 или 800 мг/ день за рамками протоколов клинических исследований не рекомендуется.
Монотерапия IFN-альфа больше не рекомендуется к использованию, однако комбинация IFN-альфа в иматинибом в настоящее время проходит исследование в проспективных исследованиях III фазы.
Применение гидроксимочевины возможно только с целью исходной циторедукции или в качестве паллиативной терапии ― иматиниб доказал свое преимущество, в том числе в группе пожилых пациентов.
Оценка эффективности терапии
Существуют три основные критерия ответа в процессе терапии иматинибом в стандартной дозе 400 мг в день: оптимальный, субоптимальный и отсутствие ответа/неудача лечения (таблица №1).
При наличии оптимального ответа должен быть продолжен постоянный прием иматиниба. Пациенты, достигшие большого молекулярного ответа (BCR-ABL не определяется методами количественной real-time ПЦР (RT-Q-PCR)), с целью элиминирования минимальной остаточной болезни, могут быть включены в исследования, посвященные отмене терапии, терапии интерферонами или вакцинации.
В случае неудачи лечения во второй линии применяются ингибиторы тирозин киназ (TKI) второго поколения (дасатиниб и нилотиниб) выбор которых осуществляется на основании типа мутации BCR–ABL. Указанные препараты позволяют получать полную цитогенетическую ремиссию (CCgR) примерно у 50% пациентов в ХФ, исходно резистентных или имеющих непереносимость иматиниба; однако оба препарата неэффективны в случае наличия мутации T315I киназного домена (KD) BCR–ABL.
TKI второго поколения обычно проявляют эффективность достаточно быстро и уже через 6 месяцев терапии может быть рассмотрен вопрос о применении трансплантации стволовых клеток (TСКК) при отсутствии противопоказаний, или продолжении терапии TKI второго поколения. Благодаря использованию немиелоаблативных или режимов кондиционирования сниженной токсичности, а также альтернативных источников стволовых клеток (пуповинная кровь) показания для проведения TСКК в настоящее время пересмотрены и расширены.
В случае субоптимального ответа на иматиниб, который представляет переходное состояние, терапия выбора все еще является предметом изучения. Возможно продолжение терапии иматинибом в стандартной или увеличенной дозе или переход на ингибиторы тирозин-киназ второго поколения. В любом случае, подобные пациенты должны быть направлены для дальнейшего лечения и наблюдения в клинические центры с большим опытом ведения ХМЛ.
При прогрессировании заболевания с переходом в фазу акселерации или БФ/ БК, терапия выбора зависит от исходного лечения и может включать другие типы TKI, экспериментальные таргетные препараты, гомоцетаксин или цитотоксическую терапию всегда с основной целью консолидации посредством проведения аллогенной трансплантации СК.
Наблюдение
В течение первых трех месяцев терапии проведение клинического, биохимического и гематологического мониторинга показано каждые 2 недели. По прошествии 3-х месяцев цитогенетический анализ (хромосомная исчерченность в метафазных клетках костного мозга) следует проводить как минимум каждые 6 месяцев до момента достижения и подтверждения полной цитогенетической ремиссии (CCgR).
Количественную полимеразную цепную реакцию (RT-Q-PCR) на предмет определения процента BCR-ABL:ABL транскрипта в клетках крови следует повторять каждые три месяца до момента констатации большого молекулярного ответа (MMolR).
После достижения большого цитогенетического и молекулярного ответов, цитогенетического исследование должно проводиться 1 раз в 12 месяцев, RT-Q- PCR- каждые 6 месяцев.
Скрининг на предмет наличия BCR-ABL KD мутаций рекомендуется только в случае отсутствия (неудачи лечения) или субоптимального ответа.
Определение концентрации иматиниба в периферической крови рекомендуется только в случае субоптимального ответа, неудачи лечения, доза-ассоциированной токсичности или при наличии побочных эффектов.
