Заболеваемость
Заболеваемость опухолями яичка в Европе удваивается каждые 20 лет. В среднем заболеваемость раком яичка в Европе составляет 6,3 на 100 тыс. чел мужского населения, достигая наивысших показателей в странах севера Европы ― 6,8 на 100 тыс. чел. в год. При этом смертность остается крайне низкой ― 0,38/100 тыс. мужчин. Около 60% герминогенных опухолей являются несеминомными или смешанной гистологии, 40% ― семиномы. Инвазивный рак яичка развивается из внутриканальцевой неоплазии (TIN), которая часто обнаруживается в окружающей опухоль здоровой паренхиме яичка. При выполнении биопсии контралатерального яичка у 2-5% пациентов в нем также обнаруживается TIN, что согласуется с развитием билатеральных опухолей у 2-3% больных.
Диагноз
Диагноз устанавливается на основании гистологического исследования опухоли, удаленной при орхофуникулэктомии [IV,B].
При уровне бета-ХГ свыше 200 МЕ/мл необходимо расценивать опухоль как несеминомную и применять соответствующую лечебную тактику [IV,B].
У пациентов с клинической картиной внегонадной герминогенной опухоли диагноз устанавливается на основании биопсии или высокого уровня b-хорионического гонадотропина (бета-ХГ).
Пациентам с обширным метастатическим поражением легких или других органов по жизненным показаниям показано немедленное начало химиотерапии. Диагноз в этих случаях может быть установлен без выполнения биопсии на основании сочетания типичной клинической картины и повышенных уровнях АФП или бета-ХГ [IV,B].
У небольшого числа больных герминогенная опухоль может локализоваться в забрюшинном пространстве или переднем средостении. У 1/3 этих пациентов в яичке обнаруживается TIN, у 1/3 ― рубец в яичке на месте самопроизвольно «сгоревшей» опухоли. Морфологически в ряде случаев может определяться недифференцированная карцинома. В уточнении диагноза могут помочь повышенные уровни опухолевых маркеров или обнаружение изохромосомы i12p.
Стадирование и оценка прогноза
Всем пациентам выполняется полный общий анализ крови, биохимический анализ крови (мочевина, креатинин, электролиты, «печеночные» ферменты).
У всех пациентов исследуются опухолевые маркеры (АФП, бета-ХГ, ЛДГ) перед и через 7-10 дней после орхофуникулэктомии, КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза. Ультразвуковое исследование обоих яичек выполняется с использованием датчика 7,5 МГц [III,В].
При «чистой» семиноме уровень АФП должен быть в норме. При его повышении, несмотря на гистологическое заключение, данная опухоль должна расцениваться как несеминомная.
В обязательном порядке выполняются компьютерная томография органов грудной клетки (не обязательна при I стадии), брюшной полости и малого таза [III, B].
МРТ головного мозга выполняется по клиническим показаниям.
Радиоизотопная сцинтиграфия костей скелета выполняется у больных с отдаленными метастазами, повышенным уровнем щелочной фосфатазы или по клиническим показаниям [IV,B].
ПЭТ не дает дополнительной информации, и рутинное применение не рекомендуется при I стадии [I, B]. ПЭТ показан пациентам II-III стадии с резидуальной опухолью >3см после проведенной химиотерапии.
Если пациент планирует в дальнейшем отцовство, то рекомендуется до начала химиотерапии определить уровни тестостерона, фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), выполнить спермограмму и заморозку спермы. • Если по данным КТ выявляются подозрительные на метастазы забрюшинные лимфоузлы (до 1см), то КТ следует повторить через 6 недель для принятия решения о дальнейшей тактике лечения.
В случае если у пациента по данным обследования нет метастазов, но имеются повышенные уровни опухолевых маркеров, то необходимо мониторировать их уровень до нормализации. Прекращение снижения уровня маркеров свидетельствует о диссеминации процесса.
Обязательна уже на раннем этапе консультация химиотерапевта.
Возможно выполнение биопсии здорового контралатерального яичка, особенно при его атрофии (объем <12 мл) в молодом возрасте (до 30 лет) [III,A].
Стадирование осуществляется в соответствии с классификацией TNM. Для больных с метастазами обязательно определение прогностической группы согласно классификации International Germ Cell Consensus Group (IGCCCG) (таблица №1).
Патоморфологическое заключение должно строиться на основании классификации ВОЗа и включать в себя описание: локализации опухоли, ее размера, распространение (описание сосудистой инвазии или врастание в оболочки яичка), наличие внутрипротоковой карциномы. При смешанных опухолях необходимо описать каждый компонент с указанием его доли.
Таблица №2. Прогностическая классификация IGCCCG (для больных с метастатической семиномой).
Хороший прогноз:
- нормальный АФП, любой ХГ, любой ЛДГ, любая локализация первичной опухоли; и
- отсутствие нелегочных висцеральных метастазов;
Промежуточный прогноз:
- нормальный АФП, любой ХГ, любой ЛДГ, любая локализация первичной опухоли; и
- наличие нелегочных висцеральных метастазов;
Лечение первичной опухоли
Стандартом лечения первичной опухоли является орхофуникулэктомия. Органосохранное лечение возможно только в особых случаях (единственное яичко) и в опытных центрах [II, B]. Орхофуникулэктомию необходимо выполнить до начала другой терапии. Лишь при тяжелом состоянии больного, обусловленном распространенностью заболевания, и при наличии высоких уровней АФП или ХГ, показано немедленное начало химиотерапии. Орхофуникулэктомия выполняется позже при улучшении общего состояния больного.
В случае если маркеры повышены, после орхофуникулэктомии необходимо повторно определить их уровень через 7 дней для расчета их скорости снижения. Необходим последующий мониторинг их уровней каждые 7-14 дней до нормализации или прекращения падения.
Орхофуникулэктомия
Орхофуникулэктомия выполняется через паховый доступ [II,A]. Крайне важно избегать повреждения кожи мошонки (при выполнении биопсии или удалении яичка). Пораженное опухолью яичко удаляется с семенным канатиком на уровне внутреннего кольца пахового канала. В сомнительных случаях (маленькая опухоль) рекомендовано интраоперационное срочное гистологическое исследование, особенно при решении вопроса об органосохранном лечении.
Органсохранное лечение/ резекция яичка
В некоторых случаях вместо орхофуникулэктомии возможо выполнение резекции яичка. Такие вмешательства должны выполняться только в опытных учреждениях. Показанием к резекции яичка могут являться: синхронные билатеральные опухоли яичка, метахронная контралатеральная опухоль яичка, опухоль единственного яичка (при условии его достаточной гормональной активности), атрофии контралатерального яичка. Следует помнить, что после резекции яичка в оставшейся ткани яичка всегда имеется внутрипротоковая карцинома, требующая проведения лучевой терапии. Если больной планирует отцовство, ее можно отложить, но на максимально короткий срок.
Диагностика и лечение внутрипротоковой карциномы (ВПК)
Внутрипротоковая карцинома является предраковым заболеванием. У пациентов с ВПК кумулятивный риск развития ГО яичка в течение 7 лет составляет 70%. У 3%-5% больных с ГО яичка в контралатеральном «здоровом» яичке имеется ВПК, обнаруживаемая с помощью открытой биопсии в 99% случаев. В атрофичном яичке (объем <12 мл) в возрасте до 30 лет риск обнаружения ВПК составляет >34%. Таким образом, у пациентов с высоким риском развития ВПК должна обсуждаться биопсия контралатерального яичка. Данная процедура выполняется одномоментно с орхофуникулэктомией.
У больных с внегонадной герминогенной забрюшинной опухолью ВПК обнаруживается в 34%, но после проведенной химиотерапии ― лишь в 10%. При отсутствии специфического лечения у 70% больных с ВПК в течение 7 лет разовьется инвазивная опухоль яичка. Поэтому больные должны быть информированы о потенциальном риске обнаружения ВПК и им необходимо предложить биопсию контралатерального яичка. Учитывая, что длительная выживаемость этих больных близка к 100% вне зависимости от выбранного лечения, пациенту необходимо самому дать возможность принять решение, выполнять ли биопсию здорового или ограничиться клиническим наблюдением. В случае если больной уже получил химиотерапию, биопсию не имеет смысла выполнять в течение первых 2 лет после ее окончания.
Существуют три основные лечебные опции ― орхофуникулэктомия, лучевая терапия и наблюдение ― которые должны быть обсуждены с каждым пациентом. Орхофуникулэктомия и лучевая терапия позволяют окончательно вылечить ВПК, но ценой потери фертильности. Так как интервал между обнаружением ВПК и развитием опухоли яичка обычно долгий, для больных, желающих завести детей, можно предложить наблюдение. При этом необходимо регулярно выполнять УЗИ яичка.
Лучевая терапия в дозе 20Гр (по 2Гр, 5 фракций в неделю) способна уничтожить все фокусы ВПК. С целью сохранения продукции тестостерона исследовалась возможность снижения суммарной дозы до <20Гр. Не ясно, привело ли это к желаемому результату, однако была отмечена несколько меньшая частота полных эрадикаций ВПК. После лучевой терапии необходим регулярный мониторинг уровня тестостерона, так как возможно повреждение функции клеток Лейдига. Аналогичный мониторинг применим и для пациентов после органосохраняющей операции. Всем больным со сниженным уровнем тестостерона и клиническими признаками дефицита андрогенов должна быть предложена заместительная гормональная терапия.
ВПК может быть обнаружена случайно при биопсии яичка по поводу неопухолевой патологии (бесплодие или внегонадная ГО). При нормальном контралатеральном яичке орхофуникулэктомия является методом выбора, так как при лучевой терапии возможно повреждение рассеянной радиацией здорового яичка с нарушением фертильности.
Если у больного с ВПК планируется проведение химиотерапии, лучевая терапия должна быть отложена из-за высокого риска повреждения клеток Лейдига в результате комбинированного лечения. Более того, химиотерапия устраняет ВПК у 2/3 таких больных. Поэтому повторная биопсия должна выполняться не ранее, чем через 2 года после завершения химиотерапии. Рекомендуется выполнять биопсию из двух участков, так как количество опухолевых клеток может уменьшиться в результате эффекта химиотерапии и вероятность «пропустить » их будет высока. Больным с персистирующей ВПК после химиотерапии лечение проводится по описанным выше принципам.
План лечения при I стадии
Около 75% больных семиномой на момент постановки диагноза имеют I стадию заболевания с длительной выживаемостью свыше 99%, достигаемой вне зависимости от выбранной стратегии. Поэтому главной задачей должно быть снижение токсичности проводимой терапии. Адъювантная терапия не рекомендуется вне зависимости от факторов риска.
Риск развития прогрессирования заболевания в течение 5 лет составляет 12%, 16% и 32% у пациентов без, с одним и двумя негативными факторами соответственно (размер первичной опухоли свыше 4см, инвазия в rete testis).
У пациентов с планируемой химио- или лучевой терапией необходимо рассмотреть вопрос о криопрезервации спермы.
Больные с опухолью менее 4 см и при отсутствии инвазии в rete testis яичка составляет группу низкого риска развития рецидива (12%). При наличии одного из этих факторов риск повышается до 16%, а одновременно двух факторов ― до 32%.
97% рецидивов заболевания локализуется в забрюшинных или подвздошных лимфоузлах. Описаны редкие случаи прогрессирования болезни в сроки свыше 10 лет после удаления первичной опухоли.
Активное наблюдение является стандартном лечения больных семиномой I стадии. При данном подходе около 88% больным не понадобится проведение дальнейшей терапии. Только в случае, когда адекватное наблюдение не может проводиться (отдаленное местожительство, характерологические особенности пациента), возможно применение адъювантной химиотерапии карбоплатином (1 курс в дозе AUC=7) [I,A] или лучевой терапии на парааортальную область (СОД 20Гр, РОД 2Гр). При обоих подходах частота рецидива снижается до 3%, но практически все больные с прогрессированием вылечиваются химиотерапией по программе ВЕР. Таким образом, длительная общая выживаемость близка к 100%.
Лечение IIA стадии (лимфоузлы 12 см)/пограничной IIB стадии (лимфоузлы 22,5 см)
У больного со IIA стадией перед началом терапии необходимо морфологически верифицировать увеличенные забрюшинные лимфоузлы.
Стандартным подходом является лучевая терапия на парааортальные и ипсилатеральные подвздошные лимфоузлы (СОД 30 Гр, РОД 2 Гр). Химиотерапия (3 курса по программе ВЕР или 4 курса ЕР, если есть противопоказания к блеоцину) является равнозначной альтернативой, обладающей большей острой токсичностью, но, возможно, меньшим риском развития вторичных опухолей.
Лечение IIB стадии (лимфоузлы 2,55см)
3 курса по программе ВЕР является стандартным подходом. В случае серьезных опасений развития легочной токсичности блеомицина (снижение объемов легких, эмфизема, пневмосклероз, повышенный уровень креатинина, злостный курильщик и т.д.) возможно применение 4 курсов по программе ЕР.
Для пациентов, отказывающихся от проведения химиотерапии, возможно проведение лучевой терапии на парааортальные и ипсилатеральные подвздошные лимфоузлы (СОД 36 Гр, РОД 2 Гр).
Таблица №3. Дозы и поля облучения при семиноме. Клиническая стадия Поля облучения СОД/число фракций
I стадия Поля облучения: Парааортальные лимфоузлы верхняя граница Th11, нижняя граница тела L5, на стороне поражения ― латеральная граница по воротам почки, контралатерально ― боковой отросток поясничных позвонков. СОД/число фракций: 20 Гр/10 фракций.
IIA, «пограничная IIB стадия Поля облучения: Парааортальные лимфоузлы + ипсилатеральные подвздошные верхняя граница Th11, нижняя граница вертлужной впадины на стороне поражения, латеральные границы ― как при I стадии. СОД/число фракций: 30 Гр/15 фракций.
IIB стадия Поля облучения: Парааортальные лимфоузлы + ипсилатеральные подвздошные верхняя граница Th11, нижняя граница вертлужной впадины на стороне поражения, латеральные границы ― определяются индивидуально по распространенности лимфоузлов + 1,0-1,5 см дополнительно к их границам. СОД/число фракций: 36 Гр/ 18 фракций.
Лечение IIC/III стадии
3 курса по программе ВЕР является стандартным подходом. В случае серьезных опасений развития легочной токсичности блеомицина у больных с благоприятным прогнозом по IGCCCG рекомендовано проведение 4 курсов по программе ЕР. У пациентов с промежуточным прогнозом по IGCCCG, вместо блеомицина возможно применение ифосфамида (режим PEI, 3 курса).
Режим ВЕР может назначаться в виде стандартного 5-дневного курса, так и укороченного 3-дневного для пациентов с благоприятным прогнозом по IGCCCG, и только в виде 5-дневном при промежуточном прогнозе. 5-дневный режим: цисплатин 20 мг/м2 в/в 1-5 дни, этопозид 100 мг/м2 в/в 1-5 дни, блеомицин 30 мг в/в 1, 8, 15 дни. 3-дневный протокол включает в себя: цисплатин 50 мг/м2 1,2 дни, этопозид 165 мг/м2 1-3 дни, блеомицин 30 мг в/в 1,8,15 дни.
В случае достижения полного эффекта показано наблюдение. При резидуальной опухоли свыше 3 см ПЭТ, выполненный не менее чем 6 недель спустя химиотерапии, может в ряде случаев идентифицировать жизнеспособную опухоль. При меньших (менее 3 см) размерах остаточной опухоли роль ПЭТ менее определена. В случае положительного результата ПЭТ показано удаление резидуальной опухоли, при негативном результате ― наблюдение. Если ПЭТ не был выполнен, то остаточная опухоль свыше 3 см может быть, как резецирована, так и оставлена под наблюдением.
Лечение рецидивов заболевания
Прогрессирование после лучевой терапии
Стандартом лечения является химиотерапия, проводимая по принципам, описанным для IIC/III стадии.
В случаях небольшого локализованного рецидива можно рассмотреть вопрос о проведении лучевой терапии, особенно в случае длительного времени до прогрессирования.
Прогрессирование после химиотерапии
Рецидивы заболевания, развившиеся в сроки свыше 3 месяцев после завершения химиотерапии, в большинстве случаев остаются платино-чувствительными, поэтому цисплатин остается основой режимов второй и третьей линий химиотерапии.
При рецидиве заболевания после первой линии химиотерапии показано проведение 4 курсов по программе PEI (VIP), VeIP (винбластин, цисплатин, ифосфамид) или TIP. Режим TIP представляется перспективным, так как паклитаксел показал активность как в монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом и цисплатином. Ни один из режимов не показал своего явного преимущества над другим.
Высокодозная химиотерапия не улучшает результаты лечения пациентов во II и III линиях терапии. Поэтому все пациенты с рецидивами должны включаться в текущие многоцентровые исследования и получать терапию в специализированных центрах. В качестве третьей линии химиотерапии возможно применение следующих режимов химиотерапии: паклитаксел-гемцитабин, гемцитабин- оксалиплатин или паклитаксел-гемцитабин-цисплатин, желательно в рамках клинических исследований.
В случае нормализации или значительного снижения опухолевых маркеров после химиотерапии показано хирургическое удаление резидуальной опухоли.
Оценка эффекта при метастатическом процессе
КТ органов грудной клетки и брюшной полости, малого таза, рентгенография ОГК, опухолевые маркеры через 1 месяц после лечения [IV,B]. При резидуальной опухоли, особенно свыше 3 см, рекомендовано выполнение ПЭТ [II].
Наблюдение
В отсутствие проспективных исследований, до сих пор нет общепринятого алгоритма наблюдения за больными семиномой. Приблизительная схема представлена в таблице 4
