Заболеваемость
В странах Европейского союза средний показатель ежегодной заболеваемости раком шейки матки составляет 13,2 случаев на 100 тыс. женщин, а смертности – 5,9 случаев на 100 тыс. женщин в год. Ежегодно в мире выявляется около 500 тыс. новых случаев рака шейки матки, приводящих к 274000 смертей. В структуре смертности от всех опухолей среди женщин рак шейки матки занимает третье место. В связи с недоступностью скрининга и лечебных программ смертность в развивающихся странах в10 раз выше (80% всех новых случаев) по сравнению с развитыми странами. В странах европейского союза отмечается достаточный объем скрининговых программ. Для развивающихся стран недавно выявленными факторами риска развития рака шейки матки явились раннее начало половой жизни и ранние беременности.
Вирус папилломы человека (HPV) с высоким уровнем передачи половым путем ответственен практически за все случаи развития рака шейки матки. HPV-16 и HPV-18 типы вирусов имеют наивысший онкогенный потенциал. В добавление к стандартным методам скрининга, включающим тест Папаниколау и выявление ДНК HPV, в настоящее время доступной первичной профилактикой рака шейки матки является вакцинация от HPV. Высокая эффективность вакцин может существенно снизить частоту развития рака шейки матки, предотвратив до 70% новых случаев. Однако стоимость вакцины препятствует широкому ее применению.
Диагноз
Морфологический диагноз рака шейки матки должен быть верифицирован в соответствии с классификацией ВОЗ, основанной на данных биопсии опухоли.
Стадирование и оценка риска
Наиболее широко используемой классификацией является классификация FIGO. Эта классификация основывается на определении распространенности опухолевого процесса, выявляемого в ходе клинического обследования, учитывая размеры опухоли, вовлечение в патологический процесс влагалища и/или параметрия, мочевого пузыря и прямой кишки (таблица №1). После недавнего пересмотра классификации FIGO в нее была добавлена подгруппа IIA, основанная на клинической оценке размеров опухоли. К дополнительным методам обследования относятся рентгенография легких и внутривенная рентгенопиелограмма, показатели которых также учитываются в данной классификации.
В настоящее время магнитно-резонансная томография (МРТ) рассматривается как дополнительный метод обследования, превосходящий КТ-исследование в оценке распространенности опухоли, но в оценке поражения лимфатических узлов оба метода равнозначны. Магнитно-резонансная томография должна быть предпочтительнее в сравнении с компьютерной томографией, и должна включать исследовании таза и брюшной полости. Чувствительность МРТ значительно улучшается при использовании в качестве контрастного препарата ультра маленьких частиц оксида железа (USPIO). В настоящее время Гинекологическая Онкологическая Группа проводит исследования по использованию USPIO. Сообщается о 100% чувствительности и 9% специфичности позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). В настоящее время продолжается изучение значимости ПЭТ, ее сравнивают с хирургическим стадированием тазовых и парааортальных лимфоузлов. Компьютерная томография может быть использована для выявления метастатического поражения органов грудной клетки.
Хирургическое стадирование тазовых и парааортальных лимфоузлов является необязательным. Необходимость определения сторожевого лимфатического узла при ранних стадиях рака шейки матки находится на этапе изучения. Данная техника представляется выполнимой для оценки сторожевого лимфатического узла с высокой частотой выявления и низким уровнем ложноотрицательных результатов. Кроме того определение сторожевого лимфатического узла представляет собой более чувствительный метод, чем тазовая лимфаденэктомия.
Оценка факторов риска включает размеры опухоли, стадию заболевания, вовлечение лимфатических узлов, сосудистую инвазию и гистологический подтип.
Самым частым гистологическим типом является плоскоклеточный рак, который встречается в 80-90% случаев. Аденокарцинома наблюдается в 10-20% случаев рака шейки матки, с ростом встречаемости среди близких родственников в развитых странах по сравнению с плоскоклеточным раком. Аденокарцинома сопровождается значительно более низким уровнем выживаемости в сравнении с плоскоклеточным раком.
Таблица №1. Стадирование рака шейки матки (FIGO)
0 Рак in situ (преинвазивная карцинома)
I Инвазивный рак, поражающий только шейку матки, диагностируется микроскопически
IA Все макроскопически видимые поражения относятся к стадии IB
IA1 Инвазия до 3 мм в глубину и до 7 мм в ширину
IA2 Инвазия в глубину от 3 до 5 мм и от 7 мм в ширину
IB Клинически проявляемый рак шейки матки
IB1 Опухоль до 4 см в диаметре
IB2 Опухоль от 4 см в диаметре
II Опухоль распространяется на матку, но не на стенки таза и не на нижнюю треть влагалища
IIA Параметрий не вовлечен
IIA1 Опухоль до 4 см в диаметре
IIA2 Опухоль от 4 см в диаметре
IIB Опухолевое поражение параметрия
III Опухоль распространяется на стенки таза и/или нижнюю треть влагалища и/или гидронефроз или нефункционирующая почка
IIIA Вовлечение нижней трети влагалища, нет распространения на стенки таза
IIIB Распространение на стенки таза и/или гидронефроз или нефункционирующая почка
IVA Распространение на прямую кишку и/или мочевой пузырь
IVB Отдаленные метастазы
Лечение
Необходимо проведение комплексного лечения, основанного на размере опухоли и распространенности опухолевого процесса.
Стадия IA1 по FIGO
Стандартом лечения является конизация шейки матки в пределах интактных краев или обычная гистерэктомия (в зависимости от возраста пациентки). В случае вовлечения в патологический процесс кровеносных и лимфатических сосудов рекомендуется выполнять тазовую лимфаденэктомию. Для пациенток с наличием, по крайней мере, двух факторов риска (глубокая стромальная инвазия, сосудистая инвазия, большой размер опухоли) необходимо обсуждать вопрос о возможной послеоперационной лучевой терапии области таза с/без сопутствующей химиотерапией. Пациентам с вовлеченными краями резекции, вовлечением параметрия или тазовых лимфатических узлов стандартом лечения является дополнительная химиолучевая терапия.
Стадия IA2 по FIGO
Хирургический метод лечения является стандартом. Вариантами выбора являются конизация или ампутация шейки матки у молодых пациентов и простая или расширенная гистерэктомия у пациенток старшего возраста. Обязательным этапом является тазовая лимфаденэктомия. Пациентам с вовлеченными краями резекции, вовлечением параметрия или тазовых лимфатических узлов стандартом лечения является дополнительная химиолучевая терапия.
Стадия IВ1 по FIGO
Для этой стадии заболевания стандарта лечения не существует. Вариантами выбора являются хирургический метод лечения, наружное облучение в сочетании с брахитерапией или комбинированный радиохирургический метод. Стандарт хирургического лечения представлен радикальной гистерэктомией, двусторонней овариэктомией и тазовой лимфаденэктомией. Органосохраняющая хирургия (радикальная ампутация шейки матки) может применяться при опухолях с благоприятными прогностическими факторами. Потенциальными кандидатами для органосохраняющих операций являются пациенты с опухолями, имеющими наибольший диаметр <20 мм, без сосудистой инвазии и без поражения лимфатических узлов. В литературном обзоре, включавшем 548 пациентов, подвергшихся радикальной ампутации шейки матки и лимфаденэктомии, сообщалось о частоте рецидивов равной ~5%, после выполнения стандартной кольпогистерэктомии. Беременность у этих женщин развивалась в 41-78% случаев. Тем не менее, эти данные не представлены на I уровень доказательной медицины.
Комбинированная радиохирургия обычно состоит из предоперационной брахитерапии и последующего оперативного лечения через 6-8 недель. Для пациентов, которым проводилось хирургическое лечение или предоперационная брахитерапия по поводу пораженных тазовых лимфоузлов, стандарт лечения состоит из дополнительной одновременной химиолучевой терапии.
Стадия IB2–IVA по FIGO
Стандартом лечения является одновременная химиолучевая терапия. Этот метод превосходит лучевую терапию в отношении локального контроля, частоты метастазирования, безрецидивной и общей выживаемости. Недавно был проведен мета-анализ, основанный на 18 исследованиях с включением 3452 пациенток. У 85% пациенток применялись цисплатинсодержащие режимы химиотерапии. Результаты показали, что применение химиолучевого лечения улучшает 5-летнюю выживаемость на 6% (с 60 до 66%), а 5-летнюю безрецидив ную выживаемость на 8%. Значительное преимущество было продемонстри ровано в двух исследованиях, в которых химиотерапия применялась после химиолучевого лечения, улучшив 5-летню выживаемость на 19%. Пациенты с установленными IВ2-IIА/В стадиями могут получить больший эффект от хи миолучевой терапии, чем пациенты с III или IVА стадиями, 5-летняя выжива емость при этом улучшается на 10% при IB-IIA стадиях заболевания, на 7% ― при IIB и на 3% ― при IIIB-IVA стадиях.
Для проведения химиолучевой терапии используются режимы, как платиносодержащие, так и безплатиновые, показывающие схожую эффективность. Тем не менее наиболее распространенным режимом является еженедельное введение цисплатина в дозе 40 мг/м2 в монотерапии. Совместная химиолучевая терапия увеличивает риск развития острой токсичности, особенно гастроинтестинальной и гематологической. Отсроченная токсичность, вызываемая применением данного комбинированного подхода, активно не изучалась.
Наружное облучение комбинируется с брахитерапией, при этом общая продолжительность лечения не должна превышать 55 дней. Брахитерапия, основанная на 3-D МРТ, улучшает местный контроль болезни. Роль дополнительной экстрафасциальной гистерэктомии после лучевой терапии оценивалась в ходе рандомизированного исследования. Не было получено различий в выживаемости в обеих исследуемых группах. Для пациентов с персистирующим течением болезни может быть рассмотрено дополнительное хирургическое лечение.
Роль адъювантной химиотерапии после химиолучевой терапии остается неясной, что требует ее изучения в последующих исследованиях. В недавно проведенном рандомизированном исследовании была показана эффективность адъювантной химиотерапии режимом цисплатин ― гемцитабин после химиолучевой терапии.
Вопрос о назначении неоадъювантной химиотерапии остается спорным, в настоящее время роль ее изучается в исследовании EORTC (55994). Данные мета-анализа демонстрируют преимущество неоадъювантной химиотерапии с последующей операцией над лучевой терапией в отношении показателя общей выживаемости. Несмотря на эти результаты неоадъювантная терапия не является стандартом лечения по двум причинам: первая ― несовершенная контрольная группа (только лучевая терапия) сравнивалась с существующим стандартом химиолучевой терапии, и вторая ― результаты исследования GOG 141, не показавшие преимущества неоадъювантной химиотерапии винкристином и цисплатином с последующей радикальной гистерэктомией и тазовой и парааортальной лимфаденэктомией при распространенной IB стадии.
Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина для увеличения уровня гемоглобина в качестве сопутствующей терапии при химиолучевом лечении в одном из рандомизированных исследований потерпело неудачу в связи с высокой частотой развития тромбоэмболических осложнений. В исследование было включено менее 25% от запланированного количества участников, при этом статистически значимых различий в частоте развития тромбоэмболий получено не было.
Стадия IVB по FIGO
Выбор режима химиотерапии должен основываться на существующих сопутствующих заболеваниях у каждого конкретного пациента и потенциальной токсичности от проводимого лечения.
Платиносодержащие комбинации химиотерапии потенциально более эффективны. В рандомизированном исследовании, проведенном GOG, сравнивающем эффективность комбинации цисплатина с топотеканом и монотерапию цисплатином, было показано статистически значимое увеличение медианы общей выживаемости, медианы безрецидивной выживаемости и общего отве та на лечение в группе комбинированной химиотерапии. В другом рандомизи рованном исследовании, организованном GOG, сравнивались четыре циспла тин содержащих дуплета. Наибольшую эффективность показала комбинация цисплатина с паклитакселом, однако, без статистически значимых различий.
Местные и отдаленные рецидивы
Стандартным методом лечения для большинства пациентов является паллиативная химиотерапия. В случаях развития рецидива в полости таза вариантом лечения может быть хирургия на органах таза (экзентерация таза в большинстве случаев). Лучевая терапия может назначаться тем пациентам с рецидивом в полости таза, которые прежде ее не получали.
Наблюдение
В настоящее время не существует стандартного алгоритма оптимального наблюдения. Клиническое и гинекологическое обследование, включая исследование мазка по Папаниколау, выполняются каждые 3 месяца в течение первых 2-х лет, каждые 6 месяцев в течение следующих 3 лет, и ежегодно в дальнейшем.
Исследование уровня маркера SCC при плоскоклеточном раке может быть применимо для наблюдения пациентов с изначально повышенным его уровнем. ПЭТ/КТ могут сыграть роль в выявлении локального рецидива и метастатической болезни на начальных этапах.
