Заболеваемость
Заболеваемость раком простаты в европейских странах составляет 78,9 случаев на 100 тыс. мужчин, а смертность от этой патологии ― 30,6 случаев на 100 тыс. мужчин в год [II,C]. Это наиболее частая патология среди мужского населения. Хотя заболеваемость и выживаемость широко варьируют в различных странах Евросоюза, показатели смертности существенно не различаются [II,C].
Субклинические формы рака предстательной железы характерны для большинства мужчин старше 50 лет [II,A]. Популяционный скрининг здорового мужского населения в возрасте 55-69 лет с помощью простат-специфического антигена (ПСА) снижает расчетную смертность от этой патологии на 20%. Скрининг повышает выявляемость и обеспечивает раннюю диагностику бессимптомных форм, которые могут не проявиться клинически в течение жизни. Европейские скрининговые исследования свидетельствуют о снижении смертности от рака простаты на 0,71 на 1000 мужчин, правда, за счет 48 дополнительно пролеченных по радикальной программе пациентов на 1 сохраненную жизнь. Снижения общей смертности при этом не отмечается. Выводы об эффективности популяционного скрининга будут сделаны по результатам более длительного наблюдения за больными и анализа «стоимость-эффективность », а также после оценки качества жизни [I,B].
Диагностика
Определение ПСА и пальцевое ректальное обследование (ПРО) должны проводиться при наличии клинических симптомов, подозрительных в отношении рака простаты, а также среди пациентов, желающих участвовать в скрининговых программах.
Решение о биопсии предстательной железы должно приниматься с учетом параметров ПСА (свободный ПСА, скорость роста и концентрация ПСА), данных ПРО, размеров предстательной железы, этнической принадлежности, возраста, сопутствующей патологии, отношения пациента к этой процедуре и данных предыдущих биопсий [II, B].
Биопсия предстательной железы должна выполняться на фоне приема антибиотиков под контролем трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ), при этом должны быть получены не менее 8 образцов ткани [III,A].
При морфологическом исследовании должны быть определены распространенность опухолевого процесса, а также общая и наихудшая степени дифференцировки по классификации Глисона для каждого образца ткани [IV].
Стадирование и оценка риска
Должны быть оценены общее состояние больного и сопутствующая патология. Пациенты, которые не могут рассматриваться в качестве кандидатов для радикальных программ лечения вследствие неудовлетворительного общего состояния, обычно не нуждаются в проведении тщательного стадирующего обследования [V]. Клиническая Т стадия может быть установлена с помощью ПРО, дополненного при необходимости УЗИ/МРТ.
Для мужчин с клинически локализованным процессом должна быть установлена категория риска: низкая (Т1-2a, показатель Глисона <7 и ПСА<10), высокая (Т3-4, показатель Глисона >7 и ПСА>20) или промежуточная (все остальные). Другие прогностические номограммы могут помочь в информированном выборе пациентов.
Низкий риск. Как правило, нет необходимости в тщательном обследовании. В этой группе бо.льшее количество позитивных биопсийных образцов, протяженность вовлечения какого-либо из них в опухолевый процесс, концентрация ПСА и более низкое соотношение свободного и общего ПСА ассоциируются с риском занижения стадии по сравнению с данными, полученными в результате простатэктомии [III,A].
Промежуточный риск. Сканирование костей необходимо выполнять при клинических симптомах поражения костной системы, показателе Глисона >4+3 или уровне ПСА>15 .г/л. Роль обследования органов малого таза с помощью КТ или МРТ до конца не ясна [III, B].
Высокий риск. Должно быть рассмотрено выполнение КТ/МРТ таза, а также сцинтиграфия костей [III, B]. Лечение • Единой концепции относительно того, какой метод является наилучшим, нет. Больной должен быть информирован о возможных пользе и вреде различных лечебных опций и проконсультирован хирургом и радиологом. Необходимо предупредить пациента о возможных нарушениях в результате лечения сексуальной функции, фертильности, а также недержании мочи. Наружное облучение должно проводиться с использованием конформных методик. Криотерапия, HIFU и фокальная терапия не рекомендованы в качестве стандартных методик на первом этапе лечения и остаются предметом дальнейших изучений [II, C].
Локализованный рак предстательной железы
Низкий риск. Лечение может включать в себя радикальную простатэктомию, наружное облучение, брахитерапию с перманентными имплантами или высокодозную брахитерапию, а также активное наблюдение. Немедленная гормонотерапия в самостоятельном варианте на первом этапе не рекомендуется. Тактика тщательного наблюдения с отсроченной гормонотерапией при прогрессировании с появлением клинических симптомов возможна у больных, которым не может быть проведено радикальное лечение, а также у больных, которые не расположены к проведению радикального лечения. Не существует каких-либо завершенных рандомизированных исследований, которые бы сравнивали перечисленные выше лечебные опции в группе низкого риска. Проспективные нерандомизированные исследования содержат информацию о смертности при использовании каждого из лечебных подходов и могут быть использованы в клинической практике. 10-летняя специфическая выживаемость приближается к 100% для каждого из лечебных подходов, включая активное наблюдение для отдельных больных [III,A].
Промежуточный риск. Лечебные опции включают радикальную простатэктомию, наружное облучение, брахитерапию с перманентными имплантами. Немедленная гормонотерапия в самостоятельном варианте на первом этапе не рекомендуется. Тактика тщательного наблюдения с отсроченной гормонотерапией при прогрессировании с появлением клинических симптомов может быть использована у больных, которым не может быть проведено радикальное лечение, а также у больных, которые не расположены к проведению радикального лечения [III,A].
Четвертое исследование Скандинавской группы по изучению рака простаты (SPCG) является единственным, сравнивающим радикальную простатэктомию с активным наблюдением. В исследование включались мужчины моложе 75 лет с впервые установленным диагнозом клинически локализованного рака простаты, отрицательными результатами сканирования костей, уровнем ПСА<50 нг/мл и ожидаемой продолжительностью жизни .10 лет. Эти больные были включены в исследование в Скандинавии в начале 90-х годов, когда определение уровня ПСА не было рутинной процедурой, поэтому результаты могут быть неприменимы к случаям, выявленным в результате скрининга. Многие из 695 больных соответствовали группе высокого риска, у 18% уровень ПСА превышал 20 нг/мл, а у 13% показатель Глисона соответствовал 8-10. При медиане времени наблюдения 11 лет в группах хирургического лечения и активного наблюдения умерли 137 и 156 больных соответственно (р=0,09). Актуриальный риск смерти от рака простаты на протяжении 12 лет составил 12,5 и 17,9% в группах хирургического лечения и выжидательной тактики соответственно (р=0,03). Иными словами, для того чтобы избежать одного летального исхода, связанного с раком простаты, требовалось прооперировать 18,5 человек. Положительное влияние оперативного лечения на специфическую смертность было ограничено группой мужчин в возрасте . 65 лет. Радикальная простатэктомия увеличивала частоту эректильной дисфункции на 35% (80% vs 45%) и подтекания мочи на 28% (49% vs 21%) в сравнении с наблюдением, хотя эти показатели не могут быть автоматически перенесены на крупные хирургические стационары с большим опытом подобных операций и не означают ухудшения качества жизни в целом по сравнению с выжидательной тактикой.
Высокий риск или местно-распространенный процесс. Лечебные опции включают радикальную простатэктомию или наружное облучение в сочетании с (нео)адъювантной терапией. Немедленная гормонотерапия в самостоятельном варианте на первом этапе не рекомендуется. Выжидательная тактика с отсроченной гормонотерапией возможна у больных, которым не может быть проведено радикальное лечение, а также у больных, которые не расположены к проведению радикального лечения. Подходы к локальному лечению местнораспространенного рака простаты базируются на результатах единственного рандомизированного контролируемого исследования SPCG-7, в котором приняли участие 875 мужчин (Т2-3, ПСА<70, N0M0), получавших в течение 3 мес. комбинированную андрогенную блокаду (КАБ) с последующей монотерапией флутамидом и рандомизированных на 2 группы ― получавших и не получавших лучевую терапию по радикальной программе. Было отмечено положительное влияние радикальной лучевой терапии на специфическую (11,9% vs 23,9%; р<0,001) и общую (29,6% vs 39,4%; р=0,004) смертность [I,B].
Неоадъювантная и адъювантная терапия
Неоадъювантная гормонотерапия агонистами LHRH в течение 3-6 мес. рекомендуется для пациентов группы высокого риска, получающих лучевую терапию по радикальной программе, и должна быть рассмотрена в группе больных промежуточного риска [I,A].В исследовании TROG 96-01 818 больных местно- распространенным раком простаты были рандомизированы в группы 1) лучевой терапии, 2) лучевой терапии в сочетании с 3-месячной неоадъювант ной и конкурентной КАБ и 3) лучевой терапии в сочетании с 6-месячной КАБ. 5-летняя выживаемость без маркерного рецидива составила 38% (95%CI 32-44) в группе хирургического лечения, 52% (95%CI 45-58) ― в группе 3-месячной КАБ и 56% (95%CI 50-63) ― в группе 6-месячной КАБ. По сравнению с лучевой терапией в самостоятельном варианте 6-месячная гормонотерапия существен но улучшила 5-летнюю специфическую выживаемость с 91% до 94% (HR 0,56; 95%CI 0,32-0,98; p=0,04). В исследовании RTOG 86-10 456 больных с Т2-4 полу чали КАБ в течение 2 мес. до и во время лучевой терапии или только лучевую терапию. Отмечено статистически значимое снижение 10-летней специфиче ской смертности (23% vs 36%; р=0,01) при добавлении КАБ.
Адъювантная гормонотерапия в течение 2-3 лет рекомендуется больным группы высокого риска, получающим неоадъювантную гормонотерапию и лучевую терапию по радикальной программе [I,A].
В исследовании RTOG 9202 1554 больных в течение 4 мес. получали неоадъювантную и конкурентную КАБ в сочетании с радикальной лучевой терапией и затем были рандомизированы в группы дополнительной 2-летней адъювантной андрогенной депривации или наблюдения. По данным незапланированного подгруппового анализа адъювантная терапия улучшила общую выживаемость в подгруппе больных с показателем Глисона 8-10 (81,0% vs 70,7%; р=0,044). В исследовании EORTC 22961 970 больных были рандомизированы в группы 6 мес. и 36 мес. андрогенной депривации в дополнение к радикальной лучевой терапии. 5-летняя общая смертность в группах короткой и длительной адъювантной терапии составила 19,0% и 15,2% соответственно.
Бикалутамид 150 мг/сут. является альтернативой аналогам LHRH у мужчин, желающих сохранить сексуальную функцию в период лечения. У мужчин, начинающих длительный (>6 мес.) прием бикалутамида, необходимо рассмотреть проведение профилактического облучения грудных желез в течение первого месяца терапии (однократная фракция 8 Гр при использовании ортовольтажа или лучевая терапия электронным пучком) [I,B].
Мужчины, начинающие терапию аналогами LHRH, должны быть проинформированы о том, что регулярные упражнения уменьшают слабость и улучшают качество жизни [II, B].
Послеоперационная лучевая терапия в ближайшие сроки после радикальной простатэктомии в рутинной практике не рекомендуется. Адъювантная гормонотерапия после радикальной простатэктомии не рекомендуется [I,A].
В трех рандомизированных исследованиях (EORTC 22911, SWOG 8794, ARO 96092) было проведено сравнение послеоперационной лучевой терапии и наблюдения после радикальной простатэктомии. В каждом исследовании было показано преимущество послеоперационной радиотерапии в отношении снижения ПСА, однако отдаленные результаты известны лишь для исследования SWOG, в котором приняли участие 425 мужчин с рТ3 стадией. Общая выживаемость была лучше в группе адъювантной лучевой терапии (HR 0,72; 95% CI 0,55-0,96; р=0,023). В то же время среди 211 больных, рандомизированных в группу наблюдения, только 70 (33%) в дальнейшем понадобилась лучевая терапия спасения. В исследовании SWOG 8794 в широком смысле было проведено сравнение радикального (адъювантная лучевая терапия) и паллиативного (отсроченная гормонотерапия) подходов. Не следует полагать, что преимущества в выживаемости при проведении адъювантной лучевой терапии будут распространяться на пациентов, у которых проводится мониторинг уровня ПСА с ранним назначением лучевой терапии спасения при повышении уровня маркера.
Лучевая терапия на ложе простаты чревата развитием ряда осложнений со стороны мочевыводящих путей, кишечника и сексуальной функции. Например, в исследовании SWOG 8794 сообщается о развитии стриктуры уретры у 17,8% мужчин в группе адъювантной лучевой терапии в сравнении с 9,5% в группе наблюдения (RR 1,9; 95% CI 1,1-3,1; p=0,02). Общая частота недержания мочи составила 6,5% и 2,8% соответственно RR 2,3; 95% CI; 0,9-5,9; p=0,11), осложнения со стороны прямой кишки составили 3,3% и 0% соответственно (р=0,02).
Лечение рецидивов после радикальной терапии
После радикальной простатэктомии больные должны наблюдаться с определением уровня ПСА с помощью чувствительной методики; при повышении ПСА рекомендуется назначение лучевой терапии спасения на ложе предстательной железы [II, B].
В настоящее время отсутствуют какие-либо рандомизированные исследования, сравнивающие радиотерапию спасения и наблюдение у мужчин с повышением уровня ПСА. Ретроспективный анализ группы пациентов с повышением ПСА после хирургического лечения позволяет сравнить отдаленные результаты при наблюдении без лечения (n=397) и проведении лучевой терапии спасения (n=160). В общей сложности в этой группе зарегистрированы 116 летальных исходов, пригодных для анализа. Лучевая терапия спасения ассоциировалась с существенным снижением смертности от рака простаты (HR 0,32; 95% CI 0,19-0,54; p<0,001). Снижение смертности от рака простаты, связанное с лучевой терапией спасения, было максимальным в подгруппе больных с периодом удвоения уровня ПСА <6 мес.
Биопсия ложа простаты у больных, перенесших радикальную простатэктомию по поводу рака простаты, не показана [V]. • Биопсия простаты после лучевой терапии должна выполняться только у мужчин, страдающих раком простаты, которые рассматриваются в качестве кандидатов для местной терапии спасения (т.е. HIFU, криотерапия, хирургия спасения) [V].
Гормонотерапия у мужчин, страдающих раком простаты и имеющих маркерный рецидив, в рутинной практике не рекомендуется за исключением следующих случаев:
- местное прогрессирование с наличием симптомов или
- доказанные метастазы или
- время удвоения ПСА <3 мес. [III,A].
Наблюдение после радикального лечения
Рутинное ПРО не рекомендуется до тех пор, пока ПСА остается на исходном уровне [III,A].
При наличии стойких симптомов, подозрительных в отношении постлучевой энтеропатии, необходимо полное обследование, включая сигмоскопию, для исключения колита или колоректального рака.
Метастатическая болезнь
Стандартом первой линии терапии является андрогенная супрессия, осуществляемая с помощью билатеральной орхэктомии или агонистов LHRH. Для профилактики синдрома «вспышки» перед началом терапии агонистами LHRH должен быть назначен короткий курс лечения антиандрогенами. Современные аналоги LHRH, по-видимому, обеспечивают адекватное снижение уровня тестостерона и не требуют назначения антиандрогенов для контроля выброса тестостерона. Ожидаются последние результаты оценки прерывистой гормонотерапии, хотя предшествующие данные свидетельствуют о сходной эффективности такого подхода и постоянной гормональной абляции. Больные с рефрактерной к кастрации болезнью должны продолжать лечение с помощью андрогенной супрессии [I,A].
Многочисленные исследования посвящены оценке эффективности максимальной андрогенной блокады, состоящей из антиандрогенов, добавляемых к аналогам LHRH (или орхэктомии). В мета-анализе 27 исследований сообщается о 5-летней выживаемости, равной 25,4% при максимальной андрогенной блокаде и 23,6% при андрогенной депривации в самостоятельном виде (р=0,11). Вместе с тем, анализ исследований с использованием комбинаций нестероидных антиандрогенов с андрогенной депривацией свидетельствует о некотором преимуществе такого подхода (27,6% vs 24,7%; р=0,05). Более выраженные различия зафиксированы в ранних исследованиях, когда поставки препаратов LHRH были менее надежными; в более поздних исследованиях сравнение орхэктомии и орхэктомии в сочетании с флутамидом не показало преимуществ максимальной андрогенной блокады при более низком качестве жизни в этой группе. С учетом отсутствия выраженных преимуществ в выживаемости, стоимости и токсичности антиандрогенов, стандартом первой линии гормонотерапии рака простаты должна быть андрогенная депривация.
Больные с рефрактерной к кастрации болезнью должны получать вторую линию (антиандрогены), третью линию (кортикостероиды) и возможно четвертую линию (эстрогены или кетоконазол) гормонотерапии [II,C].
Антиандроген флутамид был изучен при резистентной к кастрации болезни и позволил достичь объективных эффектов примерно у 15% больных без улучшения показателей выживаемости.
Низкие дозы кортикостероидов снижают функцию надпочечников, включая продукцию андрогенов, а также преднизона или дексаметазона и могут использоваться при резистентном к кастрации раке простаты с предполагаемой частотой достижения эффектов примерно в 1/3 случаев.
Эстрогены эффективны также примерно в 20-40% случаев рака простаты, прогрессирующего на фоне гормональной депривации, правда, могут обуславливать побочные эффекты в виде раздражения желудочно-кишечного тракта, задержки жидкости и венозных тромбозов, что встречается не часто.
Больные, у которых добавление антиандрогенов оказалось эффективным, в дальнейшем могут получить пользу от отмены этих препаратов.
При рефрактерной к кастрации болезни с наличием симптомов может быть рассмотрено назначение доцетаксела 1 раз в 3 нед.
В ряде случаев эффект при проведении химиотерапии может сопровождаться первоначальным подъемом уровня ПСА. Использование наилучшего значения ПСА в качестве суррогатного маркера оценки выживаемости является спорным.
Митоксантрон может рассматриваться при противопоказаниях к назначению доцетаксела, однако уступает последнему в способности контролировать симптомы и не увеличивает выживаемость [I,B].
В большом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (TAX327) сравнивались два различных режима доцетаксела и комбинация митоксантрона и преднизолона. В общей сложности 1006 больных были рандомизированы в группы: 1) доцетаксел 30 мг/м2 еженедельно 5 введений каждые 6 недель; 2) доцетаксел 75 мг/м2 каждые 3 нед. и 3) митоксантрон 12 мг/м2 каждые 3 нед. Пациенты всех трех групп получали преднизон. Медиана продолжительности жизни составила 19,2 мес. в группе 3-недельного доцетаксела, 17,8 мес. ― в группе еженедельного доцетаксела и 16,3 мес. ― в группе митоксантрона. Менее 1/4 больных, получавших лечение доцетакселом, отметили существенное улучшение качества жизни. Примерно у половины больных, получавших доцетаксел, отмечено снижение уровня ПСА на 50%. Побочные эффекты доцетаксела включали нейтропению III-IV степени у 32% больных, получавших доцетаксел каждые 3 нед., и только у 1,5% больных, получавших этот препарат еженедельно. Среди других побочных эффектов встречались слабость, алопеция, диарея, нейропатия, периферические отеки, снижение половой функции. Был сделан вывод о преимуществе трехнедельного режи ма введения доцетаксела с точки зрения паллиативного эффекта и продолжи тельности жизни. Комбинация доцетаксела с эстрамустином также является эффективным режимом, но более токсична.
Паллиативная дистанционная лучевая терапия должна быть назначена больным с рефрактерной к кастрации болезнью при метастазах в кости с болевым синдромом. Фракционирование 1.8 Гр эквивалентно по анальгетическому эффекту мультифракционным схемам [I,A].
Проспективное рандомизированное исследование с участием 288 пациентов с болевым синдромом показало отсутствие преимуществ как в отношении скорости достижения, так и продолжительности анальгетического эффекта при облучении в дозе 30 Гр за 10 фракций по сравнению с однократной фракцией 8 Гр. Этот факт нашел подтверждение в ряде исследований и обзоров.
Введение радиоактивных изотопов (стронций-89, самарий-153) может рассматриваться у больных с рефрактерной к кастрации болезнью при наличии метастазов в костях с болевым синдромом [I,В].
Монотерапия стронцием-89 более эффективна по сравнению с плацебо в отношении уменьшения болевого синдрома, связанного с метастазами в костях, у больных с рефрактерной к кастрации болезнью. В Канадском исследовании были проанализированы результаты лечения 126 мужчин, получавших с паллиативной целью дистанционную лучевую терапию по поводу метастазов в костях. Было показано, что стронций обеспечивает увеличение времени до возобновления болевого синдрома. Самарий-153 также изучался в клинических исследованиях с участием больных раком простаты.
Внутривенное введение бисфосфонатов должно быть рассмотрено при болях в костях и неэффективности паллиативной лучевой терапии и стандартных обезболивающих средств [I,В].
Saad с соавторами сообщили о результатах рандомизированного исследования с тремя группами сравнения у больных с рефрактерным к кастрации метастатическим раком простаты, которые получали 1) золедроновую кислоту 4 мг в/в каждые 3 нед.; 2) золедороновую кислоту 8 мг в/в каждые 3 нед. и 3) плацебо. Все больные продолжали гормональную депривацию или другие виды противоопухолевого лечения по показаниям. В каждую группу было включено более 200 пациентов. Основным оценивавшимся показателем было связанное с костной системой событие (СКСС), например патологический перелом, компрессия спинного мозга, потребность в хирургическом или лучевом лечении костных метастазов, а также необходимость в смене специфической терапии. Высокие дозы золедроната вызывали нарушение функции почек, и больным, которые были рандомизированы в группу золедроновой кислоты в дозе 8 мг, требовалось уменьшение дозы препарата до 4 мг. При сроке наблюдения 15 мес. меньшее количество СКСС было зафиксировано в группе золедроната 4 мг по сравнению с плацебо (33% vs 44%; р=0,02). В то же время различия между группами золедроната 8 мг и плацебо были статистически не значимыми. Не обнаружено различий между сравниваемыми группами и по таким показателям как время до прогрессирования, общее состояние и качество жизни. При использовании золедроновой кислоты у этой категории больных следует взвешивать ожидаемую пользу и возможный риск побочных эффектов, к которым в случае бисфосфонатов относятся анемия, лихорадка, отеки, слабость, миалгии и остеонекрозы челюсти.
При метастатическом поражении позвоночника с болевым синдромом у больных с рефрактерным к кастрации РПЖ должна выполняться МРТ для исключения субклинической компрессии спинного мозга [III,В].
Компрессия спинного мозга существенно ухудшает прогноз, и раннее распознавание этого осложнения является залогом успешного лечения. Ретроспективный анализ результатов лечения больных метастатическим раком простаты с отсутствием симптомов компрессии спинного мозга показал, что у 16% больных с помощью МРТ удалось диагностировать это осложнение, при этом радиологические признаки компрессии спинного мозга в дальнейшем возникли у 11% больных.
