Рак ободочной кишки

Заболеваемость

Рак ободочной и прямой кишки вместе занимают третье место в мире по частоте среди всех злокачественных опухолей. Рак ободочной кишки встречается чаще, чем рак прямой кишки: в популяции высокого риска соотношение составляет 2:1, тогда как при низком риске это соотношение приближается к 1:1.

В Европе ежегодно регистрируется около 250 тыс. новых случаев заболевания, что составляет 9% от всех пациентов. Заболеваемость возрастает с ростом урбанизации и индустриализации и несколько выше в странах западной и северной Европы, чем в южных и восточных ее частях. В настоящее время отмечается рост заболеваемости в странах с низкой ее частотой, тогда как в государствах с исторически высокими показателями наметилась тенденция к ее снижению, в частности у молодых пациентов. У почти 70% больных заболевание диагностируется в возрасте свыше 65 лет, в то время как до 45 лет оно встречается крайне редко (2 х 100 тыс.).

В Европе продолжительность жизни больны, с впервые выявленным заболеванием в 1995-1999гг. составила 72% (1-летняя) и 54% (5-летняя). 5-летняя выживаемость снижается с 63% до 49% среди молодых (15-45 лет) и стариков (старше 75 лет) соответственно. Улучшение продолжительности жизни больных фиксируется с конца 1970-х годов во всех странах.

Этиология и факторы риска

Колоректальный рак в большинстве случаев является спорадической опухолью, наследственные формы составляют около 5-10%. Исследования среди детей иммигрантов из стран с низкой (например, Япония) в страны с высокой заболеваемостью (например, США) показали значительный рост заболеваемости колоректальным раком. На сегодняшний день наиболее важным экзогенным фактором, влияющим на возникновение колоректального рака, является диета. Недавно было установлено, что возникновение многих опухолей можно было бы предотвратить подходящей диетой.

Не связанные с диетой факторы

Среди не связанных с диетой факторов, влияющих на развитие рака толстой кишки, наиболее важными являются курение, прием нестероидных противовоспалительных средств, некоторые сопутствующие заболевания и наследственная предрасположенность. Курение ассоциировано с развитием больших аденом кишки. Предполагается, что период от начала воздействия генотоксических веществ и развитием колоректального рака составляет около 30-40 лет. Считается, что один из пяти случаев колоректального рака в США обусловлен курением.

Прием нестероидных противовоспалительных препаратов, в частности аспирина по данным трех рандомизированных исследований, достоверно снижает риск развития спорадических аденоматозных полипов [I,A]. В то же время у пациентов с наследственным аденоматозом этот эффект существенно ниже.

Хронические воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона и неспецифический язвенный полип) увеличивают риск развития колоректального рака. В недавнем мета-анализе показано, что у пациентов с болезнью Крона колоректальный рак развивается в 2,59 (95% ДИ, 1,54-4,36) чаще, чем у здоровых людей. В другой работе была показана даже еще большая зависимость между неспецифическим язвенным колитом и колоректальным раком, особенно в случае панколита и анамнезе заболевания свыше 10 лет.

Пациенты с имевшейся ранее злокачественной опухолью также имеют риск развития второй опухоли толстой кишки. Метаболический синдром (артериальная гипертензия, увеличение объема живота, гиперглицеридемия, низкий уровень ЛПВП, сахарный диабет) также предрасполагает к развитию колоректального рака у мужчин, тогда как у женщин такой зависимости не выявлено. Применение гормонзаместительной терапии эстрогенами и прогестероном после менопаузы также уменьшают риск развития колоректального рака.

Генетические факторы

Развитие колоректального рака генетически связано с полипозным или неполипозным синдромами. Главным синдромом первой группы является семейный аденоматозный полипоз (FAP), связанный с потерей гена FAP (или по другому ― APC).

Синдром наследственного неполипозного рака (HNPCC) ассоциирован с мутациями шести генов, отвечающих за репарацию ДНК (mismatch repair system). По данным Финского Ракового Регистра к возрасту 70 лет злокачественная колоректальная патология развилась у 82% носителей данных мутаций.

Скрининг

Обнаружение аденоматозных полипов, на фоне которых развивается большинство опухолей, наряду с хорошим прогнозом при ранних стадиях делате колоректальный рак идеальным кандидатом для проведения скрининга.

До сегодняшнего дня существовало две стратегии: анализ кала на скрытую кровь и эндоскопия. Первая методика изучалась в трех рандомизированных исследованиях, в которых продемонстрировала снижение смертности на 25% среди хотя бы однократно обследованных [I, A]. На основании этих данных комитет по профилактике рака Евросоюза рекомендует применение анализа кала на скрытую кровь, а в случае положительного результата –выполнение эндоскопического исследования.

Скрининг должен быть предложен мужчинам и женщинам с 50 лет и продолжаться с интервалом в 1-2 года до 74 лет [A].

Диагноз

Диагноз может быть установлен при обращении пациентов с симптомами заболевания либо при скрининге. Так как для начальных стадий рака толстой кишки характерно полное отсутствие либо скудная специфическая симптоматика (изменение стула, общий дискомфорт в животе, необъяснимая потеря веса, повышенная усталость), то крайне необходимо диагностировать ранние опухоли при скрининговых программах.

Эндоскопия является главным диагностическим методом. Ирригоскопия применяется в качестве дополнения к колоноскопии в случаях, когда по анатомическим причинам не удается осмотреть правую половину кишечника, либо у пациентов крайне высокого риска с множественными аденомами. Дополнительные методики могут улучшить результаты: виртуальная колоноскопия способна более точно визуализировать локализацию опухоли, что особенно полезно в планировании лапароскопической резекции кишки. Кроме того данный метод способен выявить вторичные опухоли и аденомы у пациентов со стенозирующимими опухолями дистальных отделов толстой кишки, делающими невозможными эндоскопическую визуализацию [IV].

Позитрон эмиссионная томография (ПЭТ) может быть полезна в идентификации отдаленных метастазов, однако ее выполнение на момент постановки диагноза не рекомендуется, так в большинстве случаев не меняет лечебной тактики [II].

Наибольшую диагностическую проблему представляет выявление диссеминации по брюшине.

Активно изучалась и возможность применения серологических маркеров для ранней диагностики колоректального рака. Наиболее изученным является раково-эмбриональный антиген (РЭА), который бывает полезен в предоперационном стадировании и наблюдении за больными после лечения. Если использовать уровень РЭА 2,5 нг/мл как верхнюю границу норму, то маркер оказывается повышенным у 36% больных с Dukes A и B, у 74% при Dukes C и у 83% при Dukes D.

Стадирование

Стадирование осуществляется в соответствие с классификацией TNM. Данная классификация включает в клиническую классификацию, осуществляемую на основании предоперационного обследования (cTNM), и послеоперационную ― pTNM.

Стадирование позволяет получить информацию, необходимую для выбора адекватного лечения и отбора больных с операбельными солитарными метастазами в печень или легкое.

Предоперационное обследование включает в себя: физикальный осмотр, общий и биохимический анализы крови с оценкой функции почек и печени, определение уровня РЭА, рентгенография органов грудной клетки, КТ органов брюшной полости (хотя рентгенография органов грудной клетки и УЗИ органов брюшной полости также вполне достаточно), колоноскопия. Если предоперационно из-за опухолевого стеноза осмотреть всю ободочную кишку не удалось, колоноскопию следует повторить после операции. МРТ органов малого таза чаще всего выполняется для стадирования рака прямой кишки. ПЭТ может быть полезна для пациентов с изолированным поражением печени перед хирургическим лечением для исключения метастазов в других органах.

Операционное стадирование. Во время операции оценивается печень, регионарные лимфоузлы, прорастание опухолью стенки кишки и врастание в окружающие структуры. Для адекватного pN стадирования необходимо исследование не менее 12-14 лимфоузлов. Это особенно важно для II стадии, где прогноз четко зависит от числа исследованных лимфоузлов. Интраоперационное УЗИ печени наиболее точно в диагностике метастазов в печень: оккультные метастазы обнаруживаются у 15% больных, а у 5% являются солитарными и могут быть легко резецированы.

Факторы прогноза

Прогноз при колоректальном раке четко зависит от глубины опухолевой инвазии (параметр Т) и статуса регионарных лимфоузлов. Дополнительными прогностическими факторами являются дифференцировка, микроскопическая сосудистая или приневральная инвазия, лимфоцитарная инфильтрация опухоли, вовлечение краев резекции, что не отражается в классификации Dukes и TNM.

Много других потенциальных факторов находится в стадии изучения, такие как p53, k-ras, bcl-2, TGF-a, EGF, пролиферативный индекс и анеуплоидность. Кишечная непроходимость, перфорация опухоли, повышенные уровни РЭА и Са 19.9 также являются негативными клиническими прогностическими факторами.

План лечения в зависимости от стадии болезни

Лечение малигнизированных полипов

Во всех возможных случаях необходимо стремиться к полному удалению полипа. Наличие инвазивной карциномы в полипе требует тщательного патоморфологического изучения на предмет наличия факторов риска развития рецидива. К таковым относятся лимфатическая или венозная инвазия, низкая степень дифференцировки, 4-й уровень инвазии (в субмукозу стенки кишки под полипом), позитивные края резекции. Хотя последние два фактора и являются наиболее значимыми, их отсутствие не всегда позволяет в исключить в будущем развития рецидива. Было предложено множество систем, позволяющих классифицировать агрессивность полипов, например, степень инвазии субмукозы, инвазия в ножку или абсолютная толщина инвазивного компонента глубже собственной мышечной пластинки слизистой оболочки.

Если присутствуют неблагоприятные гистологические факторы у пациента, потенциально способного легко перенести операцию, показана резекция кишки.

При локализации карциномы в головке полипа на ножке и в отсутствие факторов риска, вероятность прогрессирования болезни минимальна. В случае инвазии ножки, но с четкими негативными краями резекции и в отсутствие факторов риска достаточно одной полипэктомии. В то же время наличие любого инвазивного компонента в плоском полипе (без ножки) должно стадироваться как 4-й уровень инвазии, что требует выполнения резекции кишки.

Локализованная опухоль

Задачей хирургического лечения является широкое иссечение сегмента толстой кишки вместе с лимфатическим коллектором. Объем резекции определяется особенностями кровоснабжения и распределением лимфатических узлов, но не менее 5 см от обеих сторон опухоли. Лапароскопические вмешательства могут безопасно выполняться при раке толстой кишки, особенно при левосторонней локализации опухоли [I]. В то же время при правосторонней локализации чаще требуется дополнительно выполнять лапаротомии для ручного наложения анастомоза [IV]. Отдаленные результаты лапароскопических и открытых резекций толстой кишки схожи [I]. Преимуществами лапароскопии являются меньший болевой синдром, меньшее пребывание в стационаре и снижение продолжительности пареза кишечника [II].

Опухоли кишки, осложненные развитием кишечной непроходимости, могут оперироваться в два этапа (наложение колостомы и позже выполнение резекции). Как вариант возможно выполнение и одномоментной операции в виде субтотальной колэктомии с наложением илеоректального анастомоза, либо сегментарной резекции кишки после ее интраоперационного лаважа [III]. Эндоскопическое стентирование опухоли дистальной части толстой кишки позволяет в ряде случаев разрешить кишечную непроходимость и позже выполнить одноэтапную операцию. Обструктивные опухоли правосторонней локализации могут быть прооперированы с одномоментным наложением анастомоза [IV].

Стадия 0 (Tis N0 M0, T1 N0 M0)

Возможны следующие варианты лечения:

1. Локальная эксцизия или полипэктомия;
2. Сегментарная резекция

Стадия I (T2 N0 M0)

Широкая резекция с наложением анастомоза.

Стадия II (T3 N0 M0, T4N0M0)

Широкая резекция с наложением анастомоза. При наличии хотя бы одного из упоминавшихся выше факторов риска возможно проведение адъювантной химиотерапии [II, B]. Оптимальным также представляется участие таких пациентов в клинических исследованиях.

Стадия III (любая T, N1M0, любая T, N2M0)

Широкая резекция с наложением анастомоза. После операции стандартом является проведение адъювантной химиотерапии комбинацией оксалиплатина и фторпиримидина ― режимы FOLFOX или FLOX [I,A]. При противопоказаниях к применению оксалиплатина возможна монотерапия фторпиримидинами в виде длительных инфузий 5-фторурацила (режимы DeGramont или AIO), либо приема капецитабина [I,A]. Успех режимов с оксалиплатином был продемонстрирован в двух рандомизированных исследованиях ― MOSAIC и NSABP C-07. В первом из них применение режима FOLFOX позволило снизить а 23% риск развития рецидива заболевания по сравнению с одним инфузионным лейковорином и 5-фторурацилом, а абсолютный выигрыш в 6-летней общей выживаемости при III стадии составил 4,2%. Во втором исследовании применялся режим FLOX, в котором применялся еженедельный струйный 5-фторурацил. При схожем с MOSAIC снижении риска рецидива, комбинация FLOX значительно чаще осложнялась диареей 3-4 степени. Поэтому в настоящее время режим 12 курсов FOLXOХ стали стандартом терапии III стадии рака толстой кишки [A].

В исследовании X-ACT при III стадии сравнивались монотерапия капецитабином и струйный 5-фторурацил с лейковорином, в котором капецитабин показал свое преимущество в отношении токсичности и общей стоимости лечения [I].

Режим капецитабина и оксалиплатина в рамках исследования XELOXA сравнивался со струйным 5-фторурацилом/лейковорином (режим Мейо или клиники Roswell Park). Предварительные данные сообщены только в абстрактном виде, но свидетельствуют о достоверном улучшении безрецидивной выживаемости и, в целом, меньшей токсичности режима XELOX.

В трех рандомизированных исследованиях в качестве адъювантной терапии изучались режимы с включением иринотекана. Во всех них не было продемнострировано улучшение результатов по сравнению с одними фторпиримидинами.

В двух рандомизированных исследованиях ― NSABP С-08 и INT NO 147 к стандартному режиму FOLFOX добавлялись бевацизумаб и цетуксимаб соответственно. В обоих из них это не привело к улучшению отдаленных результатов и поэтому применение моноклональных антител в адъювантной терапии рака толстой кишки в настоящее время не рекомендуется.

В настоящее время в ряде рандомизированных исследованиях исследуется возможность сокращения продолжительности адъювантной терапии с 6 до 3 месяцев, а также значение молекулярных факторов, позволяющих индивидуализировать ее назначение.

Наблюдение

Задачей наблюдения является ранее обнаружение рецидива заболевания. Однако это имеет клинический смысл лишь в случае, когда это приводит к улучшению общей выживаемости. В последние годы в четырех системных обзорах было показано, что более интенсивное наблюдение приводит к улучшению общей выживаемости на 7-13% [I]. Это, главным образом, было обусловлено ранней диагностикой местных рецидивов и изолированных метастазов в печень, что позволяло чаще выполнять радикальные хирургические вмешательства.

Кроме жалоб и физикального обследования следующие обследования рекомендуются больным, которым в случае рецидива болезни будет проводиться терапия:

• УЗИ печени каждые 6 месяцев в течение первых 3 лет, далее ежегодно на 4-й и 5-й год после операции. У больных с высоким риском рецидива заболевания рекомендуется проведение КТ органов грудной клетки и брюшной полости каждые 6 месяцев на протяжении 3 лет [II, B].
• Колоноскопия выполняется после первого года наблюдения и далее каждые 3-5 лет с целью выявления метахронной опухоли или резекции обнаруженных полипов толстой кишки [III, B].
• Рентгенография органов грудной клетки имеет низкую специфичность, тем не менее, рекомендуется ежегодно в течение 5 лет.
• Определение РЭА каждые 3-6 месяцев в течение первых 3 лет и каждые 6-12 месяцев на 4- и 5-м годах даже в случаях, если исходно перед операцией он не был повышен [II, B].

Другие клинические, лабораторные и лучевые исследования показаны лишь больным с соответствующими симптомами.