Заболеваемость
Частота наследственной предрасположенности к раку молочной железы составляет около 25% всех случаев рака молочной железы. Приблизительно 5-10% случаев рака молочной железы и яичников вызваны мутациями генов BRCA1, BRCA2, CHEK2, TP53 и PTEN. Гены BRCA1 и BRCA2 высоко чувствительны при раке молочной железы, в то время как мутации в CHEK2, ATM, BRIP1 и PALB2 характерны для промежуточного риска возникновения рака молочной железы. Объединенные исследования идентифицировали другие общие варианты, связанные с низким риском возникновения рака молочной железы. Тем не менее, более 70% генетической предрасположенности к раку молочной железы остаются необъяснимыми.
Распространенность носителей мутации гена BRCA, в общем, по популяции составляет от 1/800 до 1/1000. Это обуславливает повышение риска развития рака молочной железы на 15%-20%. Распространенность мутаций генов BRCA1 или BRCA2 значительно различается у этнических групп в географических регионах. Специфические мутации и рецидивы мутаций в зависимости от популяции были описаны в Исландии, Нидерландах, Швеции, Норвегии, Германии, Франции, Испании, Канаде, странах Центральной и Восточной Европы и среди потомков евреев, выходцев из Германии.
Частота мутаций BRCA1 и BRCA2 у больных раком молочной железы и яичников, изначально не дифференцированных по признаку наследственности либо возраста, в общей массе мала: <1-7% приходится на BRCA1 и 1-3% — BRCA2. Большая распространенность связана со случаями рака молочной железы или яичников в семейном анамнезе, молодым возрастом на момент начала заболевания, раком груди у мужчин либо множественностью опухолей (двусторонний рак молочной железы или рак молочной железы и яичников у одного и того же пациента). По данным, основанным на объединенных случаях, не дифференцированных по признаку наследственности, предполагается, что средний кумулятивный риск носителей BRCA1 мутации в возрасте 70 лет составил 65% (доверительный интервал (CI) 44%–78%) для рака молочной железы и 39% (CI 18%-54%) для рака яичников. Доложенные оценки для BRCA2 составили 45% (31%-56%) и 11% (2.4%-19%).
Повышенный риск развития рака груди у мужчин отмечен при мутациях обоих генов, главным образом BRCA 2 (6%). Повышение риска рака предстательной железы, особенно у мужчин моложе 65лет. Другими типами рака с повышенным риском являются рак поджелудочной железы (до 2%), рак желудка и рак головы и шеи.
Направление на тестирование BRCA
В разных странах критерии генетического тестирования могут варьировать в зависимости от распространенности мутаций. Широко применяемые критерии для направления на генетическое исследование включают в себя: а) три или более случая рака молочной железы и/или яичников, среди близких родственников, при этом по крайней мере один в возрасте менее 50 лет; b) два случая рака молочной железы в возрасте моложе 40 лет; с) рак груди у мужчины и рак молочной железы у женщины, изначально диагностированный в молодом возрасте; d) среди потомков евреев, выходцев из Германии, рак молочной железы в возрасте < 60 лет, возникновение билатерального рака молочной железы в молодом возрасте, рак груди и яичников у одного пациента [IV, C].
В некоторых странах критерии исследования основываются на 10%–20% вероятности обнаружения мутаций, основанной на прогнозирующих моделях, таких как BRCAPRO, BOADICEA или Manchester Score, в то время, как менее определенные критерии включают потенциальную выгоду в терапевтическом или оперативном лечении пациента или его/ее родственниками.
Морфологические особенности рака молочной железы, такие как медуллярная карцинома и тройной негативный фенотип (рецепторы эстрогенов и отсутствие гиперэкспрессии HER-2/neu). Во всех случаях, генетическое исследование должно быть выполнено у взрослых, как правило, > 25 лет, после получения генетической консультации и информированного согласия. Пациентов с выявленными генетическими мутациями следует поддерживать в вопросах получения генетической консультации для близких членов семьи.
Большинство клинически опасных мутаций — это мутации, связанные с усечением белка, малое количество это бессмысленные мутации. Некоторые мутации определяются технически, но прямое ДНК секвенирование «золотой» стандарт. Геномный ДНК, извлеченный из крови используется как трафарет, кодирующий экзоны с фланкирующим интронным секвенированием. В дополнении у 2-12% семей с высоким риском могут наблюдаться большие геномные изменения, рекомендуются специальные методы для обнаружения дупликаций или делеций одного или более экзонов такие как мультиплексная ПЦР [III, B].
Снижение рисков: нехирургические превентивные меры
Наблюдение
Наблюдение с точки зрения возникновения рака груди у носителей BRCA включает ежемесячные самопроверки, клиническое обследование груди раз или два в год, а также раз в год маммографию и магнитно-резонансную томографию (МРТ) молочной железы, начиная с 25-30 лет [IIa, B]. Пока еще нет доступных данных, чтобы определить, что более эффективно в молодом возрасте – поочередно маммография и МРТ каждые 6 месяцев либо оба обследования раз в год, учитывая высокую степень появления рака в промежутках между обследованиями.
Профилактическая химиотерапия
Адъювантный тамоксифен сокращает риск контралатерального рака груди у носителей мутаций гена BRCA [III, B], тогда как преимущества тамоксифена для предотвращения первичного рака молочной железы не были доказаны [Ib, A].
Снижение рисков: профилактические хирургические методы
Профилактическая двусторонняя мастэктомия — наиболее эффективная из известных на сегодня стратегий по сокращению риска развития рака груди у носителей мутации гена [III, B], хотя не отмечены преимущества в выживании, и многие женщины не считают эту стратегию приемлемой по косметическим соображениям. Контралатеральная профилактическая мастэктомия — вариант к рассмотрению для носителей мутации BRCA с раком груди в раннем возрасте и односторонней мастэктомией [IV, C].
Типы профилактической мастэктомии могут быть от тотальной мастэктомии до кожесохраняющей и сосковосохраняющей мастэктомии. Различные варианты реконструкции молочной железы должны быть обсуждены с пациентом и включая преимущество и риски для каждого.
На сегодняшний день недостаточно доказательств для рутинного выполнения биопсии сторожевого лимфатического узла у пациентов, подвергшихся профилактической мастэктомии.
Профилактическая двусторонняя сальпингоовариэктомия
Операция связана со снижением риска рака молочной железы у носителей мутации гена BRCA в пременопаузе, риска снижения рецидива ипсилатерального рака молочной железы после органосохранной операции и лучевой терапии, риска снижения рака яичников и гинекологических опухолей, а также имеются доказательства снижения общей смертности.[III, B]. Двусторонняя сальпингоовариэктомия рекомендована после 35 лет и в тех случаях, когда беременность больше не планируется [IV, C].
Кратковременная гормонозаместительная терапия после двусторонней сальпингоовариэктомии, по-видимому, не снижает общих преимуществ данной стратегии для уменьшения риска заболевания раком молочной железы [III, B].
Модификаторы риска
Риск BRCA-ассоциированного рака молочной железы может быть изменен внешними факторами. Гормональные и репродуктивные факторы, такие как беременность (количество беременностей и возраст в первую беременность), грудное вскармливание и оральные противозачаточные средства связаны с риском модификации у носителей мутации BRCA. Количество родов в анамнезе, кажется, снижает риск развития рака молочной железы у женщин с мутациями BRCA в общей популяции. [III, B].
Лечение рака молочной железы
Органосохранная операция и лучевая терапия у носителей BRCA мутаций, которые подверглись профилактической овариэктомии, ассоциирована с подобной формой развития рецидивного рака молочной железы по сравнению с контролем в течение 10 лет. Риск развития контралатерального рака молочной железы у носителей BRCA выше по сравнению со спорадическим контролем, независимо от гормонального вмешательства.
Решение о хирургическом лечении рака молочной железы у носителей мутации BRCA должно основываться на тех же параметрах, как и при спорадических случаях диагностики рака, при этом принимая во внимание более высокую степень риска двустороннего рака молочной железы, и ипсилатерального рецидива если за органосохранным оперативным лечением следует лучевая терапия без выполнения овариэктомии [III, B].
Системное лечение
Согласно последним данным, общий прогноз рака молочной железы у носителей BRCA мутаций такой же, как и при спорадическом раке молочной железы, а отсутствие мутации BRCA1/2, считается прогнозирующим фактором химиочувствительности опухоли [III, B].
Продолжается II фаза рандомизированного клинического исследования по изучению чувствительности к платино-содержащей химиотерапии при BRCA ассоциированных метастатических опухолях по сравнению с таксан-содержащими режимами.
Ингибиторы PARP используются как единственные терапевтические агенты для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы и яичников. Эти препараты ингибируют путь репарации однонитевого разрыва ДНК и приводят к апоптозу в BRCA дефицитных опухолевых клетках, которые уже имеют дефицит в гомологичной рекомбинантной репарации. Некоторые клинические исследования II фазы изучают недостаток специфической репарации ДНК в BRCA ассоциированных опухолях с использованием ингибиторов PARP при метастатическом процессе.
Два клинических исследования II фазы с применением орального ингибитора PARP — олапариба при местно распространенном раке молочной железы и раке яичников с BRCA мутацией недавно показали поддерживающий клинический эффект при применении 400мг препарата непрерывно (процент ответивших: 41% и 33%, и безрецидивная выживаемость составила 5.7 и 5.8 месяцев, соответственно).
До сих пор не имеется окончательных выводов о лучших режимах химиотерапии для пациентов с BRCA ассоциированным раком молочной железы [III, B]. В настоящее время при выборе адъювантного лечения для больных раком молочной железы с наличием BRCA мутации должны использоваться стандартные прогностические факторы.
