Заболеваемость
Крупноклеточные лимфомы составляют 30%-58% всех неходжкинских лимфом. Заболеваемость в Европейском Союзе составляет 5-6 случаев на 100 тыс. чел. в год. Частота заболеваемости увеличивается с возрастом с 0,3 (35-39 лет) до 26,6 (80-84 года).
Диагноз
Диагноз должен быть установлен на основании исследования хирургически удаленного (эксцизия) лимфоузла или участка экстранодального поражения, при этом количество материала должно быть достаточным для фиксации в формалине и приготовления парафиновых блоков. Обязательно выполнение иммуногистохимического исследования с использованием минимальной панели антител (CD20, CD45, CD3).
Пункционная биопсия или трепанобиопсия опухоли с диагностической целью могут быть выполнены только в исключительных случаях, при необходимости немедленного лечения.
Желательна также заморозка части свежего биопсийного материала для молекулярных исследований, однако определение профиля экспрессии генов остается исследовательским подходом.
Морфологическое исследование должно быть максимально достоверным, выполненным патологом экспертом и соответствовать критериям текущей классификации ВОЗ.
Стадирование и факторы риска
Лабораторные исследования включают развернутый анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимический анализ с определением уровня ЛДГ, мочевой кислоты; обязательны исследования на ВИЧ-инфекцию, гепатиты В и С.
Для В-клеточных лимфом также рекомендован к проведению электрофорез белков сыворотки крови.
Пациентам, у которых возможно излечение, с целью стадирования должны быть выполнены, как минимум, КТ органов брюшной и грудной полости, аспирация и биопсия костного мозга.
У пациентов группы высокого риска должно быть исключено вовлечение ЦНС – выполнена диагностическая люмбальная пункция [V,D].
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) предоставляет возможность точно оценить распространенность болезни и помогает оценить эффективность проводимой терапии в соответствии с последними пересмотренными критериями.
Перед началом терапии следует выполнить также оценку общесоматического статуса и сердечной функции (фракция выброса).
Стадия лимфомы устанавливается в соответствии с классификацией Ann Arbor с указанием локализации массивного (“bulky”) поражения [I ,A]. Для определения прогноза необходимо также вычисление международного прогностического (IPI) и возраст-адаптированного (aaIPI) индексов [I,A].
Лечение
Лечебная стратегия должна строиться в соответствии с возрастом больного, показателями IPI, aaIPI, а также возможностью проведения дозо-интенсифицированных программ.
По возможности, следует включать пациентов в клинические исследования.
При наличии большой опухолевой массы должны быть приняты меры для профилактики тумор-лизис синдрома.
Пациенты, относящихся к данной группе должны получать лечение в рамках клинических исследований.
Наиболее часто применяемая терапия включает 6 ― 8 курсов химиотерапии по схеме СНОР в комбинации с 8 введениями ритуксимаба (каждый 21 день цикла) [I,A]. Могут быть также назначены режимы интенсифицированные с укорочением интервалов (R-CHOP-14; R-CHOP проводимый каждые 2 недели) или эскалацией доз препаратов (например, R-ACVBP; ритуксимаб, доксорубицин, виндезин, блеомицин, преднизолон ― каждые две недели с последовательной консолидацией).
Высокодозная химиотерапия с трансплантацией стволовых клеток в первой линии остается экспериментальным подходом; однако недавние исследования II фазы показали обнадеживающие результаты.
Проведение консолидирующей радиотерапии на области массивного поражения (“bulky”) с целью профилактики рецидивов не является эффективным [III,C].
Требует уточнения роль радиотерапии у пациентов, леченных с применением ритуксимаба, у которых была констатирована частичная ремиссия по данным ПЭТ.
Терапия по схеме R-CHOP может быть успешно применена у соматически сохранных пациентов. Как было показано на небольших группах больных, терапия с применением редуцированных доз препаратов может приводить к получению полных ремиссий и длительной выживаемости даже у самых пожилых пациентов.
Профилактика поражения центральной нервной системы (ЦНС):
Пациенты, входящие в группу промежуточного и высокого риска в соответствии с IPI, особенно при наличии более одной зоны экстранодального поражения и высоким уровнем ЛДГ, имеют наиболее высокий риск рецидива болезни с вовлечением ЦНС. Профилактика поражения ЦНС абсолютно показана этим больных, однако интратекальное применение метотрексата, судя по всему, не является оптимальным методом. До конца не ясно, действительно ли пациенты с некоторыми специфическими экстранодальными локализациями опухоли, такими как параназальные синусы, верхняя часть шеи и костный мозг, нуждаются в профилактике поражения ЦНС. Пациенты с тестикулярной лимфомой, однако, должны получать профилактику обязательно.
Некоторые экстранодальные формы ДБКЛ требуют специального терапевтического подхода:
Терапия первичной лимфомы ЦНС должна содержать высокие дозы метотрексата. Добавление высоких доз цитарабина повышает процент полных ремиссий и результаты лечения в целом. Лечение, как правило, проводится с применением лучевой терапии.
Первичная лимфома с поражением яичек характеризуется высоким риском рецидивов с преимущественным вовлечением экстранодальных зон. Профилактика поражения ЦНС у данной категории пациентов является обязательной. При локализованной форме желательно облучение контрлатерального яичка с профилактической целью.
Первичная медиастинальная форма (ПМКЛ) представляет собой, повидимому, отдельный, самостоятельный вариант, для которого R-CHOP-21 не является стандартом терапии, и эффективность лучевой терапии также требует уточнения.
Оценка эффективности лечения
Адекватное радиологическое исследование (при наличии очагов, исходно определяемых радиологически) должно быть выполнено после 3 ― 4 и последнего цикла терапии.
Повторное исследование костного мозга (аспирация + трепанобиопсия) по окончании терапевтической программы рекомендовано только при наличии исходного поражения.
Выполнение позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) рекомендуется к обязательному выполнению по окончании всей лечебной программы. В случае позитивного ПЭТ-исследования рекомендуется гистологическое подтверждение наличия активной опухолевой ткани.
Наблюдение
Рекомендуется проводить сбор анамнеза и тщательное физикальное обследование один раз каждые три месяца на протяжении первых двух лет и затем один раз в год, акцентируя внимание на возможности развития вторичных опухолей и/или отсроченных побочных эффектов химиотерапии [V,D].
Развернутый анализ крови с обязательным определением уровня ЛДГ рекомендуется проводить на 3, 6, 12 и 24 месяцах наблюдения. Далее ― только при появлении подозрительных клинических симптомов у пациентов, подлежащих проведению дальнейшей терапии [V,D].
Необходимо проведение минимального адекватного радиологического контроля, включающего КТ обследование на 6, 12, 24 месяцах после окончания лечения [V,D].
Рутинный ПЭТ-контроль не рекомендуется.
Пациенты группы высокого риска, у которых возможно дальнейшее проведение терапии в случае рецидива, могут подлежать более частому наблюдению.
Рецидивные или рефрактерные диффузные В-крупноклеточные лимфомы
В общей сложности у >30% больных развиваются рецидивы диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Частота встречаемости в Европейском союзе составляет 1/100 тыс. чел. в год.
Диагностика
Рецидив должен быть в любом случае подтвержден гистологически, особенно при возникновении .12 месяцев после установления первоначального диагноза. Это необходимо также для подтверждения сохранения экспрессии CD20. С этой целью проведение трепанобиопсия опухоли под радиологическим контролем может считаться достаточным.
Стадирование и оценка риска
Пациентам, которым планируется проведение терапии с целью излечения, следует проводить стадирование рецидива, идентичное таковому для первичной опухоли.
Лечение
Следующие рекомендации применяются в отношении пациентов, получавших в первой линии терапию ритуксимабом и антрациклин-содержащими режимами — соматически сохранным пациентам, без выраженных функциональных нарушений в возрасте <65 лет рекомендовано проведение химиотерапии «спасения» с последующей высокодозной консолидацией при наличии эффекта и трансплантацией стволовыми клетками [II,A]. В качестве химиотерапии «спасения» могут быть использованы режимы с доказанной эффективностью, например R-DHAP (ритуксимаб, цисплатин, цитозин-арабинозид, дексаметазон) или R-ICE (ритуксимаб, ифосфамид, карбоплатин, этопозид).
Выбор режима высокодозной терапии зависит от имеющегося у конкретного учреждения опыта по проведению подобного лечения. Наиболее часто используется программа BEAM (кармустин, этопозид, цитозин-арабинозин и мелфалан). Дополнительно может быть использована лучевая терапия (на зоны исходного поражения), особенно при ограниченном характере опухолевого процесса. Эффективность метода, однако, не рассматривалась в контролируемых исследованиях.
Пациенты, не подходящие для высокодозной химиотерапии могут быть лечены по любым схемам второй линии(R-GEMOX), также комбинированным с лучевой терапией на области поражения.
Оценка эффективности
Критерии эффективности терапии аналогичны таковым, применяемым для первой ремиссии. Оценка эффекта должна быть выполнена после 3 ― 4 курсов терапии «спасения» (перед высокодозным лечением) и после окончания всей терапии. Результаты ПЭТ, выполненного перед высокодозным лечением коррелируют с прогнозом.
Наблюдение
Наблюдение за пациентами аналогично, как и после терапии первой линии.
