Заболеваемость
Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) встречается у 80-85% больных раком легкого. Развитие рака легкого связано с курением у приблизительно у 90% заболевших мужчин и у 80% заболевших женщин. На момент диагностики у большинства пациентов определяется распространенная форма болезни.
Заболеваемость в разных странах Европы значительно разнится. Показатели варьируют: 22 ― 63 случаев на 100 тыс. населения в год среди мужчин и 5 ― 33 на 100 тыс. населения в год среди женщин. В большинстве Европейских стран отмечается увеличение показателей заболеваемости и смертности среди женщин и уменьшение их среди мужчин. Такая тенденция начала отмечаться сперва в Северной Европе, затем в Южной и Восточной частях. В Европе 5-летняя выживаемость больных раком легкого все еще остается низкой и составляет 11%. В центральной Европе этот показатель несколько выше по сравнению с другими регионами.
Основными гистологическими типами НМРЛ являются: плоскоклеточный, аденокарцинома и крупноклеточный рак. Различия в проявлении той или иной гистологической формы рака легкого в разных регионах связана с частотой встречаемости такой вредной привычки, как курение. Увеличение встречаемости аденокарциномы связано с применением легких сигарет, содержащих небольшое количество смол, но большое количество нитрозаминов. При курении таких сигарет производится более глубокий вдох, доходящий до периферических отделов легкого. С другой стороны, наблюдается снижение частоты возникновения плоскоклеточного рака легкого.
Диагностика
Морфологический диагноз должен соответствовать классификации ВОЗ. Материал для морфологического исследования может быть получен из первичной опухоли, лимфатических узлов, отдаленных метастазов или плеврального выпота. Наименее инвазивная процедура является предпочтительной. Тем не менее, следует учитывать, что количество и качество полученного морфологического материла должны быть достаточными для определения гистологического подтипа и определения мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Активация мутации EGFR (19, 21 экзоны) является предиктором для ответа на лечение ингибиторами тирозинкиназы ― гефитинибом и эрлотинибом. Встречаемость мутации EGFR среди белокожей популяции составляет 10%. Более высокий уровень наблюдается среди никогда не куривших пациентов, пациентов из Восточной Азии, пациентов с аденокарциномой и у женщин. Описаны и другие прогностические и предсказывающие молекулярные маркеры, однако проспективно они не оценивались.
Стадирование и оценка риска
История настоящего заболевания, включая вредные привычки, такие как курение, анамнез с сопутствующими заболеваниями, потеря веса, общее состояние и физикальный осмотр.
Общий и биохимический анализы крови, включая почечные функциональные тесты.
КТ исследование грудной клетки и верхнего отдела брюшной полости (с внутривенным контрастированием для исследования печени и надпочечников).
МРТ головного мозга при наличии неврологической симптоматики (МРТ предпочтительнее КТ в связи с боле высокой чувствительностью).
Сканирование костей скелета при наличии костных болей, повышенном уровне сывороточного кальция или щелочной фосфатазы.
При наличии единственного метастаза по данным визуальных методов исследования, необходимо его верифицировать при помощи биопсии (исключением является метастаз в головном мозге).
Плевральные и перикардиальные выпоты следует цитологически верифици- ровать.
При наличии солитарного метастаза в головной мозг, легкое или надпочечник: после выполнения медиастинального стадирования следует выполнить исследование головного мозга визуальными методами и ПЭТ.
Система стадирования рака легкого была недавно исправлена Международной Ассоциацией по Изучению Рака Легкого (IASLC) и принята UICC. Стадирование пациентов с НМРЛ осуществляется в соответствии с классификацией UICC (7-е издание) с распределением больных в группы риска (см. таблицу 1 и 2).
Таблица №1. TNM классификация
Тх Раковые клетки обнаруживаются только при цитологии
Т1 до 3 см
Т1а до 2 см
Т1b > 2-3 см
Т2 Вовлечение главного бронха не менее 2 см от карины, инвазия висцеральной плевры, неполный ателектаз.
Т2а > 3-5 см
Т2b > 5-7 см
Т3 > 7 см. Инвазия грудной стенки, диафрагмы, париетального перикарда, медиастенальной плевры, главного бронха < 2см от карины, ателектаз всего легкого. Сателлитная опухоль/опухоли в той же доле, где расположено первичное новообразование.
Т4 Прорастание средостения, сердце, крупные сосуды, карину, трахею, пищевод, тела позвонков. Сателлитная опухоль/опухоли в других ипсилатеральных долях.
N1 Со стороны поражения перибронхиальные и прикорневые лимфатические узлы
N2 Субкаринные, медиастинальные со стороны поражения лимфатические узлы
N3 Контралатеральные медиастинальные или прикорневые, прескаленные или надключичные лимфатические узлы
M1 Отдаленные метастазы.
M1a Отдельные сателлитные опухоли в котралатеральной доле; узлы по плевре, канцероматоз плевры, перикардиальный выпот.
M1b Отдаленные метастазы.
Лечение больных IV стадией
Решение о тактике лечения конкретного пациента принимается в соответствии с гистологическим типом, возрастом, общим состоянием больного, сопутствующими заболеваниями и личными предпочтениями больного. Тактика лечения должна быть обсуждена в консилиуме с участием клинического онколога, радиолога, пульмонолога, торакального хирурга и патологоанатома. Системную терапию должен проводить опытный клинический онколог. При выборе терапевтических препаратов необходимо учитывать индивидуальные особенности пациента, поставленную цель и потенциальные побочные эффекты.
При любой стадии НМРЛ следует отговорить больного от продолжения курения, так как прекращение курения может увеличить эффективность лечения и снизить риск развития осложнений.
Первая линия терапии
Платиносодержащие режимы в комбинации с винорельбином, гемцитабином, таксанами, иринотеканом или пеметрекседом при неплоскоклеточном варианте увеличивают продолжительность жизни, улучшают качество жизни и контролируют симптомы у пациентов с удовлетворительным соматическим статусом [I, A].
Комбинация пеметрекседа с гемцитабином у пациентов с неплоскоклеточным вариантом в рандомизированном исследовании продемонстрировала увеличение выживаемости [II, B].
В соответствии с результатами проведенных мета-анализов при противопоказаниях к назначению платиносодержащей терапии назначаются безплатиновые комбинации с агентами третьего поколения. При этом большинство исследований показало более низкий уровень ответа, но схожие показатели выживаемости [I, A].
Результаты некоторых мета-анализов показали более высокий уровень ответа для цисплатинсодержащих режимов в сравнении с карбоплатинсодержащими комбинациями. В одном из мета-анализов была продемонстрирована значительно более высокая общая выживаемость в группе пациентов с неплоскоклеточным раком, получавших цисплатин в комбинации с препаратами третьего поколения [I, A].
Согласно двум рандомизированным исследованиям бевацизумаб может быть добавлен к комбинации паклитаксел ― карбоплатин или гемцитабин ― цисплатин у пациентов с неплоскоклеточным раком при соматическом статусе 0-1. Комбинация паклитаксел ― карбоплатин показала увеличение продолжительности жизни. Назначать бевацизумаб следует крайне осторожно в связи с его специфической токсичностью [II, C].
В рандомизированном исследовании добавление цетуксимаба к цисплатину и винорельбину способствовало увеличению общей выживаемости у больных с опухолевой экспрессией EGFR и соматическим статусом 2, независимо от гистологического варианта [II, B].
Применение тирозинкиназных ингибиторов (эрлотиниб или гефитиниб) в первой линии является вариантом выбора у пациентов с определенной активной мутацией EGFR в 19 и/или 21 экзонах [III, B].
В настоящее время другие молекулярные маркеры не следует учитывать при выборе лечения.
Для пожилых пациентов с соматическим статусом 2 рекомендовано использование монотерапии каким-либо из препаратов [II, A]. Для пожилых пациентов в удовлетворительном состоянии или непожилым пациентам с соматическим статусом 2 может быть назначена комбинированная химиотерапия. Согласно подгрупповому анализу большого количества рандомизированных исследований пожилые пациенты в удовлетворительном состоянии имеют схожие результаты лечения платиновыми дуплетами что и молодые пациенты за счет возросшей токсичности [II, В].
Лечение рекомендовано начинать, пока больные находятся в хорошем общем состоянии. Не более 6 циклов химиотерапии рекомендовано у пациентов с достигнутой на фоне лечения регрессией [II, B].
Роль поддерживающего лечения (доцетаксел, пеметрексед, эрлотиниб) окончательно не доказана. Принятие решения о нем должно основываться на индивидуальных особенностях пациента. В исследованиях III фазы для пеметрекседа и эрлотиниба в первой линии наблюдалось увеличение выживаемости среди пациентов с достигнутой регрессией и стабилизацией. Преимущество постоянной поддерживающей терапии по сравнению с отложенной до рецидива не доказана.
Пациентам с тяжелым соматическим статусом 3-4 рекомендовано проведение паллиативной терапии [II, B]. Возможно назначение тирозинкиназных ингибиторов (эрлотиниб или гефитиниб) пациентам с соматическим статусом 3 при наличии EGFR мутации [V, D].
Вторая линия терапии
Терапии второй линии уменьшает проявление симптомов болезни и увеличивает продолжительность жизни у пациентов с соматическим статусом 0-2 (доцетаксел, пеметрексед для неплоскоклеточного рака, гефитиниб). При непереносимости химиотерапии возможно назначение эрлотиниба.
В недавно проведенном мета-анализе комбинированные режимы второй линии показали более высокий уровень ответа и увеличение безрецидивной выживаемости, но без увеличения общей выживаемости в сравнении с монотерапией каким-либо препаратом [I, A].
Оценка эффективности
После 2-3 циклов химиотерапии в обязательном порядке проводится оценка эффекта путем повторного выполнения первоначальных радиографических исследований.
Роль хирургии и эндоскопии
Хирургическое и эндоскопическое вмешательство может назначаться с паллиативной целью в следующих ситуациях:
- Тальковый плевродез при повторяющемся плеврите является стандартным пособием. Другие склерозирующие агенты, такие как блеоцин или тетрациклин, менее эффективны [II, B].
- Неконтролируемая внутрилегочная инфекция, которая препятствует назначению системной противоопухолевой терапии.
- Серьезные осложнения, связанные как с самой опухолью, так и с метастазами (например, компрессия спинного мозга, патологический костный перелом).
- Выраженный стеноз дыхательных путей с диспноэ или вызванная обструкцией инфекция, требующие эндоскопическое бужирование лазером, криотерапию или стентирование.
- Резекция единственного метастаза у отобранных пациентов.
Роль радиотерапии
Радиотерапия может быстро обеспечить контроль за симптомами болезни.
Показаниями являются:
- Боль, обусловленная наличием обширной опухоли в грудной клетке, костными метастазами или компрессией нервных стволов.
- Кровохарканье.
- Кашель и одышка, связанные с локальной обструкцией дыхательных путей.
- Синдром сдавления верхней полой вены.
- Компрессия спинного мозга.
- Патологические костные переломы (или риск костного перелома).
Лечение солитарных метастазов
Солитарный метастаз в головной мозг
Иссечение или стереотаксическая радиохирургия (СРХ) являются первостепенными вариантами выбора.
Добавление к иссечению или СРХ облучение всего головного мозга улучшает местный контроль болезни, но не общую выживаемость. Поэтому назначение лучевой терапии принимается индивидуально.
При резектабельной первичной опухоли (Т1-3 N0-1): хирургия с/без химиотерапии является стандартной опцией у хорошо отобранных пациентов. В качестве альтернативы для пациентов с локализованной патологией в грудной клетке можно предложить лучевую терапию или химиотерапию. В других случаях рекомендуется проведение химиотерапии [III, C].
Солитарный метастаз в надпочечник
Рекомендуется проведение химиотерапии.
При резектабельной первичной опухоли у хорошо отобранных пациентов возможно рассмотрение вопроса об адреналэктомии.
Солитарный метастаз в легкое
Солитарное поражение в контралатеральном легком следует рассматривать как проявление второй опухоли и прилагать соответствующее лечение, если обе опухоли потенциально операбельны.
Наблюдение
Сохраняются противоречия в отношении оптимального подхода, в том числе роли радиографического исследования, при наблюдении за больными НМРЛ после завершения терапии. В связи с агрессивной природой рака легкого рекомендуется тщательное динамическое наблюдение. Методы исследования, например радиографического, должны выбираться индивидуально в зависимости от проведенного лечения.
