Заболеваемость
Наиболее распространенной причиной смерти от онкологических заболеваний в Европе в 2006 году являлся рак легких (по оценкам, 334 800 случаев летального исхода). После рака предстательной железы рак легких является наиболее частым заболеванием, встречающимся среди мужчин.
Стандартизированные показатели заболеваемости и смертности в 2006 году составили 75,3 и 64,8 на 100 тыс. человек в год соответственно у мужчин и 18,3 и 15,1 на 100 тыс. человек в год у женщин. На мелкоклеточный рак легких (МРЛ) приходится 15% ― 18% всех случаев заболеваемости раком легких. В последние годы заболеваемость МРЛ снизилась.
МРЛ строго ассоциирован с курением табака.
Диагноз
Морфологический диагноз определяется на основании данных, полученных в результате биопсии при помощи бронхоскопии, медиастиноскопии, торакоскопии или трансторакальной аспирационной пункционной биопсии и должен соответствовать классификации ВОЗ.
Стадирование и оценка распространенности процесса
В дополнение к сбору анамнеза и физикальному осмотру больного процедура стадирования должна в себя включать: рентгенологическое исследование органов грудной клетки, общий и биохимический анализы крови, показатели функции печени и почек, определение уровня ЛДГ и натрия в сыворотке крови, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости.
У пациентов с симптомами, предполагающими наличие метастазов, дополнительными диагностическими тестами являются: сканирование костей скелета, МРТ или КТ исследование головного мозга, пункция костного мозга. Если данные одного из вышеперечисленных дополнительных диагностических тестов оказываются позитивными, проведение последующих дополнительных тестов считается нецелесообразным. При наличии плеврального или перикардиального выпота необходимо выполнение, как минимум, двух аспираций для подтверждения отсутствия опухолевых клеток при цитологическом исследовании [V,D]. Выполнение КТ/МРТ исследования головного мозга целесообразно у пациентов с отсутствием отдаленных метастазов, которым возможно проведение химиолучевой терапии. Значение комбинированного ПЭТ-КТисследования до конца не определено.
Распределение больных по стадиям, как правило, осуществляется в соответствии с 2-х стадийной классификацией, разработанной Veterans Administration Lung Cancer Study Group, которая предусматривает локализованный и распространенный характер опухолевого процесса. Ограниченная стадия болезни подразумевает наличие опухолевой ткани, которая может быть расположена в области одного поля преполагаемого облучения, распространенная стадия болезни включает в себя опухоль, выходящую за пределы одного поля облучения.
В 1989 году Международная Ассоциация по изучению рака легкого (МАИРЛ) пересмотрела классификацию, разработанную Veterans Administration Lung Cancer Study Group, которая определяет локализованный характер болезни, как опухоль, ограниченную одним гемитораксом с метастазами в регионарных лимфоузлах, включающих ипсилатеральные и контралатеральные прикорневые лимфоузлы, надключичные и медиастинальные лимфоузлы, также как ипсилатеральный плевральный выпот. В большинстве клинических исследований пациенты с ограниченной стадией болезни, наличием контралатеральной прикорневой лимфаденопатии или поражением надключичных лимфоузлов, так же как злокачественный плевральный и перикардиальный выпот, исключаются из исследования. В настоящее время в виду актуальности и сложности данной патологии остается спорным вопрос в отношении планирования лечения.
МАИРЛ предлагает применять седьмое издание классификации TNM в стадировании МРЛ. Это предложение основано на анализе, показывающем, что выживаемость с ограниченной стадией болезни с N2 и N3 существенно отличается от N0 и N1 стадии болезни. Пациенты с плевральным выпотом имеют промежуточный прогноз между ограниченной и распространенной стадиями болезни с гематогенным распространением. Кроме того, обследование методами конформного излучения и ЯМРТ требуют более точного стадирования по критерию N.
Лечение больных с локализованным опухолевым процессом
При ограниченном характере опухолевого процесса используются комбинации этопозид/платиновые производные [I,C], более предпочтительна комбинация этопозид/цисплатин в сочетании с лучевой терапией [I,A].
Пациенты с ограниченной стадией болезни являются потенциально курабельными, о чем свидетельствует показатель 5-летней выживаемости 20 ― 25% по данным крупных мета-анализов и рандомизированных клинических исследований с ранним использованием химиолучевой терапии на основе платины.
Основания в пользу использования химиотерапии рассматриваются в разделе, касающемся распространенной стадии болезни.
Лучевая терапия увеличивает локальный контроль болезни и выживаемость больных с ограниченной стадией болезни. Мета-анализ 13 рандомизированных клинических исследований, в том числе индивидуальные данные 2140 пациентов показал, что лучевая терапия увеличивает 3-летнюю выживаемость с 8,9% до 14,3%.
Сроки лучевой терапии
Сроки лучевой терапии были сведены к данным, по крайней мере, восьми отдельных клинических исследований и ряду мета-анализов. Анализ отличается определением ранней и поздней лучевой терапии. Тридцать дней или 9 недель после начала химиотерапии были наиболее распространенным вариантом для дифференцировки между ранней и поздней лучевой терапией.
Fried с соавторами сообщили о значительном увеличении выживаемости в течение 2-х лет, которая исчезает к 3-му году. В мета-анализе Cochrane, когда были проанализированы данные всех исследований, было показано, что 2-х и 5-ти летняя выживаемость существенно не различались. Однако, при исключении одного исследования с использованием неплатиновой химиотерапии, соотношение показателей в 5-летней выживаемости значительно снижается: 20,2% ― для ранней, по сравнению с 13,8% для поздней лучевой терапии.
Один мета-анализ показал, что раннее начало лучевой терапии увеличивает выживаемость только в том случае, когда достигается достаточная кумулятивная доза химиопрепаратов. Наконец, в другом мета-анализе, завершение лучевой терапии в срок <30 дней после начала химиотерапии, ассоциировалось со значительным повышением 5-летней выживаемости (RR: 0.62, 95% CI 0.49–0.80, P = 0.0003).
В заключение следует отметить, часть данных свидетельствует о том, что раннее начало лучевой терапии с сопутствующей химиотерапией на основе платины превосходит эффективность позднего начала лучевой терапии [II, B].
Фракционированная лучевая терапия
В исследовании Северо-американской интергруппы изучалось общее время лечения лучевой терапией, в том числе и фракционированными дозами; сравнивалась лучевая терапия дважды в день и один раз в день. Это исследование показало наибольшую 5-летнюю выживаемость, о которой когда-либо сообщалось в больших рандомизированных исследованиях, т.е. 26% больных, у которых облучение проходило фракционированной дозой дважды в день, СОД 45 Гр, закончили лечение через 3 недели по сравнению с 16% больных, получавших однократную фракцию в день, СОД 45 Гр, в течение 5 недель. Однако, лучевая терапия с фракционированной дозой дважды в день не стала применяться в качестве стандартного лечения, по-видимому, из-за его неудобства.
Номинальная доза 45 Гр при облучении 1 раз в день соответствует низкой биологической эффективной дозе и облучение 2 раза в день было не столь токсичным, как сообщалось: тяжелая степень эзофагита наблюдалась в 27% по сравнению с 11% при однократном облучении. Действительно, максимально допустимая доза при облучении дважды в день и однократное облучение с сопутствующей химиотерапией была определена как 45 Гр за 30 фракций в течение 3 недель и 70 Гр за 35 фракций в течение 7 недель, соответственно.
Исследование, представленное Северной Центральной Группой по изучению рака, не показало никакого преимущества лучевой терапии с фракционированной дозой дважды в день СОД 48 Гр за 32 фракции по сравнению с лучевой терапией один раз в день СОД 50,4 Гр за 28 фракций с общей продолжительностью лечения 5,6 недель в обоих случаях. Однако, позднее начало лучевой терапии и введение на 2,5 недели с разделением на дважды в день может отрицательно сказаться на эффективности режима 2 раза в день. В заключение еще предстоит определить, является ли режим с дозой фракционирования два раза в день лучше режима один раз в день при использовании биологически эквивалентных доз.
В настоящее время продолжаются клинические исследования, в которых сравниваются фракционированная доза 2 раза в день в течение 3-х недель с режимом облучения один раз в день (66 Гр за 33 фракции в течение 6,6 недель). В исследовании Северо-американской интергруппы предполагалось, что продолжительность лучевой терапии может быть важна для отдаленной выживаемости.
Дозы лучевой терапии
Оптимальная доза лучевой терапии все еще не установлена, как и нет прямого сравнения полученной дозы в рандомизированных исследованиях. Тем не менее, ретроспективные анализы показывают, что увеличение дозы повышает локальный контроль. Дозы облучения в диапазоне 60-70 Гр, полученные в течение 6-7 недель, были изучены в недавних исследованиях.
В настоящее время в Европе и США продолжаются клинические исследования третьей фазы по изучению полученной суммарной дозы и общей продолжительности лечения, однако, в настоящее время нет данных о пользе высокодозного облучения грудной клетки вне рамок клинических исследований.
Объем лучевой терапии
Оптимальный объем еще предстоит определить, поскольку основные ретроспективные исследования, доступные для принятия определенных рекомендаций, являются несоответствующими.
Отказ от избирательного облучения лимфоузлов, основанный на данных КТ, должен быть использован с осторожностью [III, C], поскольку эта стратегия привела к неудачам у 27 пациентов. В отличие от последних, недавние проспективные данные из одной группы показывают, что селективное облучение лимфоузлов, основанное на предварительном заключении ФДГ-ПЭТ, являлось следствием низкого уровня безуспешных попыток в облучении лимфоузлов, например, 2 неудачи среди 60 больных.
Хирургическое лечение
У пациентов с ограниченной стадией болезни (T1–2, N0) хирургическая резекция может быть дополнена адъювантной химиотерапией и профилактическим облучением головного мозга. Предоперационная подготовка должна включать в себя медиастиноскопию [III, D].
Ни одно рандомизированное исследование не сравнивало эту стратегию с конкурентной химиолучевой терапией.
Лечение больных с распространенным опухолевым процессом
При распространенном опухолевом процессе используются комбинации этопозид/ платиновые производные [I,C].
Прогноз заболевания плохой с медианой выживаемости 10 месяцев и 2-летней выживаемости 10%. Отдаленная выживаемость крайне редка.
Одно из крупнейших и самых последних рандомизированных исследований, включающее пациентов с ограниченной и распространенной стадией болезни, одобряет использование цисплатина и этопозида в отношении улучшения выживаемости. Однако, мета-анализ по пациентам с распространенной и ограниченной стадией болезни за последние 3 десятилетия показал противоречивые результаты. Мета-анализ 19 рандомизированных исследований с общим числом больных 4054 показал, что у пациентов, получавших лечение на основе платиносодержащих препаратов, объективный ответ и выживаемость была выше.
Для сравнения, в последнем обзоре Cochrane 29 рандомизированных исследований сообщается об отсутствии статистически значимой разницы между 6-ти, 12-ти и 24 месячной выживаемостью при сравнении платинового и неплатинового режимов химиотерапии, хотя в соотношениях рисков преобладают платиносодержащие режимы. Полный ответ был значимо выше при платиносодержащих режимах. В мета-анализе 36 клинических исследований сравнивались этопозид и/или цисплатин содержащие режимы с режимами, не содержавшими ни один из двух препаратов. Сообщалось об увеличении выживаемости при использовании этопозида в монорежиме или в комбинации с цисплатином. Таким образом, большинство данных подтверждает рекомендации использования этопозид/платина в качестве стандарта лечения, хотя существует несоответствие [I,C]. Карбоплатин является приемлимым вариантом при инкурабельных случаях распространенного процесса, в то время как цисплатин рекомендован для лечения ограниченной стадии болезни [II,C].
Исследования, в которых сравниваются этопозид с топотеканом или иринотеканом в комбинации с платиной, показали противоречивые результаты. Исследование, проведенное Японской Объединенной Онкологической Группой (JGOG), было преждевременно остановлено из-за результата запланирован ного внутреннего промежуточного анализа, который показал преимущество 3,4-месячной выживаемости в схеме иринотекан/цисплатин по сравнению с режимом этопозид/цисплатин. Однако, 2 аналогичных исследования потерпели неудачу при попытке воспроизвести японские данные. Hanna с соавторами ис пользовали несколько модифицированную схему, в то время как исследование SWOG было истинной копией японского исследования JCOG с использовани ем точно таких же режимов. Оба этих исследования были существенно больше (n = 331 и n = 651), чем японское (n = 152). Не было выявлено существенных различий в общей выживаемости, времени до прогрессирования и ответе на лечение. Этопозид оказывал более выраженную миелотоксичность, а ириноте кан ― гастроинтестинальную токсичноть. Данные норвежского исследования 210 пациентов с использованием перорального этопозида в комбинации с карбр платином в качестве сравнения показали небольшое, но значимое увеличение выживаемости с 7,1 до 8,5 месяцев в пользу режима иринотекан/карбоплатин.
Оральное и внутривенное введение топотекана сравнивалось с этопозидом и цисплатином в двух недавних больших рандомизированных исследованиях. Было показано, что выживаемость в обоих исследованиях не увеличивается, но предположительно пероральное и внутривенное использование топотекана не уступало этопозиду в отношении выживаемости, соответствуя установленным критериям. Время до прогрессирования с внутривенным использованием топотекана было больше, чем при использовании этопозида. Однако, в противоположность этому пероральное использование, где время до прогрессирования было меньше по сравнению с этопозидом. Ни иринотекан, ни топотекан не рекомендуются в качестве составляющей первой линии терапии [II, C].
Добавление третьего препарата к стандартному режиму, состоящему из двух препаратов, один из которых ― платина, не показало своего преимущества в лечении местно-распространенного или диссеминированного процесса. Два рандомизированных исследования с добавлением к терапии ифосфамида показали противоречивые результаты. Одно из исследований показало увеличение выживаемости, в то время как второе ― наоборот. В обоих исследованиях ифосфамид повышал миелотоксичность. Добавление паклитаксела к схеме этопозидцисплатин не увеличило выживаемость больных в большом рандомизированном исследовании (n=587). Паклитаксел повышал негематологическую токсичность, также увеличивалась и смертность от токсичности. Другое аналогичное исследование после включения 133 пациентов было преждевременно завершено вследствие высокой смертности по причине развития тяжелой токсичности 13%.
Длительность и интенсивность химиотерапии
Два исследования показали, что поддерживающая химиотерапия после 6 курсов индукционного лечения не увеличивает выживаемость у больных, ответивших на индукционную химиотерапию. Также, назначение 7 дополнительных циклов поддерживающей химиотерапии у пациентов без прогрессирования процесса после проведения 5 курсов, не увеличивает выживаемость. По данным некоторых исследований поддерживающая терапия увеличивает выживаемость без прогрессирования. Однако, клиническое значение данного увеличения все еще дискутабельно. Поддерживающая таргетная терапия с включением анти-GD3 иммунизации, антиангиогенное лечение талидомидом и ингибитором меллопротеиназ с маримастатом не увеличивало выживаемость.
Рекомендуется проведение 4-6 циклов химиотерапии как при локализованной, так и при распространенной стадиях болезни [II, B]. Не рекомендуется проведение поддерживающего лечения [II, B].
Роль повышения интенсивности доз лекарственных препаратов остается нерешенной. Существует ряд исследований с изучением дозоинтенсивных режимов с использованием ГКСФ и поддерживающей терапией. В большинстве исследованиях увеличение дозы препарата достигалось за счет увеличения интервала между курсами. Недавно два крупных рандомизированных исследования (n=300, n=403) показали увеличение выживаемости при применении дозоинтенсивных режимов. Однако, более поздние исследования (n=318, n=244) не смогли подтвердить эти результаты при сравнении дозоинтенсивного режима со стандартным лечением. Для сравнения, аналогичное по дизайну недавнее исследование показало значительное преимущество в выживаемости пациентов ~1 года. Но данное исследование было проведено только в 1 центре с включением 83 пациентов.
Дозоинтесивные режимы лечения не рекомендуются для лечения местно-распространенного или диссеминированного рака легких, за исключением лечения в рамках клинических исследований.
Профилактическое облучение головного мозга
Пациенты с любым ответом на химиотерапию первой линии вне зависимости от стадии болезни должны получать профилактическое облучение головного мозга после завершения I линии терапии [I,A].
Мета-анализ, основанный на обработке индивидуальных данных 987 пациентов с ограниченной стадией и полной ремиссией болезни, показал увеличение 3-летней выживаемости при профилактическом облучении головного мозга с 15,3% до 20,7%. Риск метастазирования в головной мозг снижался до 54%. Увеличение дозы облучения с 8 до 40 Гр ассоциировалось с уменьшением риска метастазирования в головной мозг.
В недавнем исследовании было показано преимущество профилактического облучения головного мозга и при распространенных стадиях болезни. У таких пациентов с хорошим ответом на химиотерапию назначение профилактической лучевой терапии снижало риск метастазирования в головной мозг на 73% и увеличивало выживаемость.
Наиболее часто используемые схемы в клинических исследованиях 20 Гр за 5 фракций или 30 Гр за 10 фракций. Было проведено рандомизированное исследование с включением 720 пациентов с полной ремиссией и локализованной стадией болезни, одной группе которых проводилось профилактическое облучение головного мозга в дозе 25 Гр за 10 фракций, а другой ― 36 Гр за 18 или 24 фракции. Было отмечено, что в группе больных, получавших облучение менее 36 Гр, возрастала смертность, но риск метастазирования не снижался. Рекомендации по профилактическому облучению головного мозга с применением специфической программы не оправдались.
Не существует информации по безопасности профилактического облучения головного мозга с одновременным применением химиотерапевтического лечения.
Терапия второй линии
Больные с рецидивом заболевания после эффективной терапии первой линии должны рассматриваться в качестве кандидатов для проведения химиотерапии второй линии [III, B].
Кандидаты для проведения II линии химиотерапии отбираются в зависимости от ответа на терапию I линии, интервала, прошедшего после окончания I линии, токсичности от проведения I линии и клинического состояния пациента, поскольку ответ на II линию химиотерапии зависит от этих факторов [III, C].
Пациенты с низкой веролятностью ответа должны рассматриваться как кандидаты для проведения паллиативной лучевой терапии [III,C].
В недавно проведенном небольшом (n=141) рандомизированном клиническом исследовании было показано увеличение выживаемости пациентов, получавших вторую линию химиотерапии. Применение перорального топотекана увеличивало выживаемость с 14 до 26 недель по сравнению с лучшим паллиативным лечением. Значительное увеличение выживаемости оказалось в подгруппе пациентов с интервалом без лечения менее 60 дней. В группе больных, получавших химиотерапию, зафиксировано несколько меньше ранних случаев смерти (менее 30 дней от рандомизации), лучший симптоматический контроль и медленное ухудшение качества жизни.
В двух рандомизированных исследованиях показано отсутствие разницы при применении перорального топотекана в сравнении с внутривенным его введением. Также в рандомизировнном исследовании III фазы продемонстрирована одинаковая выживаемость при внутривенном применении топотекана в монорежиме в сравнении его комбинации с циклофосфамидом, адриамицмном и винкристином.
Ни одни доступные данные клинических исследований не оправдали применение специфического режима химиотерапии. Выбор препаратов второй линии зависит от предпочтений и удобств для пациента и ожидаемой токсичности.
Оценка эффективности лечения
Оценка эффективности проводится в процессе и по завершении лечения и предусматривает повторное выполнение первоначальных радиографических исследований [V,D].
Наблюдение
Не существует доказательств, указывающих на необходимость проведения контрольного обследования при отсутствии симптомов болезни. Обследование проводится по клиническим показаниям.
Пациентам рекомендуется бросить курить.
