Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Изотретиноин*
Латинское название: Isotretinoin*
Химическое название.
13-цис-Ретиноевая кислота
Характеристика.
Желто-оранжевый или оранжевый кристаллический порошок. Молекулярная масса 300,44.
Фармакология.
Нормализует терминальную дифференцировку клеток, тормозит пролиферацию эпителия протоков сальных желез, образование детрита, облегчает его эвакуацию. Снижает выработку и облегчает выделение кожного сала.
При приеме внутрь абсорбция изменчивая, биодоступность низкая и вариабельная; прием вместе с пищей повышает биодоступность в 2 раза. Tmax — 2–4 ч. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) — 99,9%. Метаболизируется с образованием трех основных биологически активных метаболитов — 4-оксо-изотретиноина (основной метаболит), третиноина и 4-оксо-ретиноина, а также менее значимых метаболитов, включающих также глюкурониды. Поскольку in vivo изотретиноин и третиноин обратимо превращаются друг в друга, метаболизм третиноина связан с метаболизмом изотретиноина. 20–30% дозы изотретиноина метаболизируется путем изомеризации. В фармакокинетике изотретиноина у человека существенную роль может играть энтерогепатическая циркуляция. В исследованиях in vitro показано, что в метаболизм изотретиноина вовлечены изоферменты CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2B6 цитохрома Р450. T1/2 изотретиноина — 19 ч, 4-оксо-изоретиноина — 29 ч. Выводится почками и с желчью примерно в равных количествах.
Показания.
Для приема внутрь и ректального применения: тяжелые формы акне (узелково-кистозные, конглобатные, акне с риском образования рубцов); акне, не поддающиеся другим видам терапии.
Для местного применения: угри обыкновенные, себорейный дерматит, розацеа, периоральный дерматит.
Противопоказания.
Гиперчувствительность, для приема внутрь и ректального применения: беременность, установленная или планируемая (возможно тератогенное и эмбриотоксическое действие), период грудного вскармливания, печеночная недостаточность, гипервитаминоз А, выраженная гиперлипидемия, сопутствующая терапия тетрациклинами; для ректального применения (дополнительно): заболевания прямой кишки; для местного применения: не рекомендуется наносить на обширные участки кожи при беременности, кормлении грудью и женщинам, планирующим беременность.
Ограничения к применению.
Для системного применения: сахарный диабет, депрессия в анамнезе, ожирение, нарушение липидного обмена, алкоголизм.
Побочные действия.
Системные эффекты
Со стороны нервной системы и органов чувств: чрезмерная утомляемость, головная боль, повышение внутричерепного давления (псевдоопухоль головного мозга: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, отек зрительного нерва), судорожные припадки, ксерофтальмия, отдельные случаи нарушения остроты зрения, светобоязнь, нарушение темновой адаптации (снижение остроты сумеречного зрения); редко — депрессия, психоз, суицидальные мысли, нарушение цветовосприятия (проходит после отмены препарата), лентикулярная катаракта, кератит, блефарит, конъюнктивит, раздражение глаз, неврит зрительного нерва, отек зрительного нерва (как проявление внутричерепной гипертензии); нарушение слуха на определенных звуковых частотах.
Со стороны органов ЖКТ: сухость слизистой оболочки полости рта, кровотечение из десен, воспаление десен, тошнота, диарея, воспалительные заболевания кишечника (колит, илеит), кровотечения, панкреатит (особенно при сопутствующей гипертриглицеридемии выше 800 мг/дл). Описаны редкие случаи панкреатита с фатальным исходом. Транзиторное и обратимое повышение активности печеночных трансаминаз, отдельные случаи гепатита. Во многих этих случаях изменения не выходили за границы нормы и возвращались к исходным показателям в процессе лечения, однако в некоторых ситуациях возникала необходимость уменьшить дозу или отменить препарат.
Со стороны системы кроветворения: анемия, снижение гематокрита, лейкопения, нейтропения, увеличение или уменьшение числа тромбоцитов, ускорение СОЭ.
Со стороны респираторной системы: редко — бронхоспазм (чаще у больных с бронхиальной астмой в анамнезе).
Со стороны опорно-двигательного аппарата: боль в мышцах с повышением уровня КФК в сыворотке или без него, боль в суставах, гиперостоз, артрит, обызвествление связок и сухожилий, тендинит.
Со стороны кожных покровов: шелушение кожи ладоней и подошв, сыпь, зуд, эритема лица/дерматит, потливость, пиогенная гранулема, паронихии, ониходистрофии, усиленное разрастание грануляционной ткани, стойкое истончение волос, обратимое выпадение волос, фульминантные формы акне, гирсутизм, гиперпигментация, фотосенсибилизация, легкая травмируемость кожи. В начале лечения может происходить обострение акне, сохраняющееся несколько недель.
Эффекты, обусловленные гипервитаминозом А: сухость кожи, слизистых оболочек, в т.ч. губ (хейлит), носовой полости (кровотечения), гортани и глотки (охриплость голоса), глаз (конъюнктивит, обратимое помутнение роговицы и непереносимость контактных линз).
Прочие: лимфаденопатия, гематурия, протеинурия, васкулит (гранулематоз Вегенера, аллергический васкулит), системные реакции гиперчувствительности, гломерулонефрит, местные или системные инфекции, вызванные грамположительными возбудителями (Staphylococcus aureus), гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия, снижение уровня липопротеинов высокой плотности, редко — гипергликемия.
При наружном применении: проходящие покраснение кожи, новые высыпания со 2-й недели лечения, не требующие отмены препарата, аллергические реакции; возможны (при длительном применении) — хейлит, конъюнктивит, сухость и шелушение кожи.
Взаимодействие.
Одновременное применение изотретиноина с другими ретиноидами (в т.ч. ацитретином, третиноином, ретинолом, адапаленом) увеличивает риск возникновения гипервитаминоза А. Поскольку тетрациклины увеличивают риск повышения внутричерепного давления, одновременное применение с изотретиноином противопоказано (сообщалось о нескольких случаях развития псевдоопухоли мозга). Изотретиноин может ослабить действие прогестерона, поэтому в период лечения изотретиноином не следует пользоваться контрацептивными средствами, содержащими малые дозы прогестерона. Одновременное применение с ЛС, повышающими фоточувствительность (в т.ч. сульфонамидами, тетрациклинами, тиазидными диуретиками) увеличивает риск возникновения солнечных ожогов.
Действие мази ослабляется при одновременном назначении антибиотиков тетрациклиновой группы, а также местном применении глюкокортикоидов.
Способ применения и дозы.
Внутрь, наружно, ректально. Режим дозирования подбирают индивидуально, т.к. терапевтическая эффективность и побочные действия изотретиноина зависят от дозы и варьируют у разных больных. Внутрь (во время еды), начальная доза — 0,4-0,5 мг/кг/сут, разделенная на две части, применяется в течение 16–24 нед. При тяжелом течении болезни или поражении туловища — 2 мг/кг/сут. При хронической почечной недостаточности тяжелой степени начальная доза должна быть уменьшена до 10 мг/сут. Коррекция дозы осуществляется в зависимости от ответа на терапию и/или выраженности побочных эффектов. Если количество высыпаний уменьшилось на 70% и более за 16–24 нед, лечение прекращают. Второй курс терапии проводят с интервалом не менее 2 мес при подтверждении персистирующего или рецидивирующего течения болезни.
Ректально: 0,5–1 мг/кг 1 раз в сутки (на ночь).
Наружно. При угрях и розацеа 2 раза в день на предварительно очищенные участки кожи наносят тонким слоем мазь или наносят ватным тампоном раствор. Продолжительность лечения — 4–12 нед. Повторный курс возможен после консультации с врачом.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Противопоказано при беременности (тератогенное и эмбриотоксическое действие).
Категория действия на плод по FDA — X.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Меры предосторожности.
В процессе терапии необходим контроль уровня липидов, глюкозы, функции печени. Больным сахарным диабетом рекомендуется проводить более частый контроль содержания глюкозы в крови.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные меры контрацепции за 4 нед до, во время и в течение 1 мес после окончания лечения. В случае наступления беременности ее следует прервать по медицинским показаниям.
В случае возникновения колита, нарушения зрения и симптомов псевдоопухоли головного мозга лечение прекращают. При подозрении на псевдоопухоль головного мозга проводят неврологическое обследование.
Не следует назначать изотретиноин больным, получающим другие препараты из группы ретиноидов (во избежание гипервитаминоза А).
Необходимо избегать повышенной инсоляции, в т.ч. УФ-терапии.
При лечении изотретиноином возможно снижение переносимости контактных линз. Больным, носящим контактные линзы, в случае возникновения побочных эффектов со стороны глаз следует пользоваться очками.
Не следует наносить мазь на кожу вокруг глаз и при выраженном остром воспалении; нельзя наносить на слизистые оболочки.
‘
