Ломустин*

Действующее вещество (международное непатентованное название)

Русское название: Ломустин*
Латинское название: Lomustine*

Химическое название.

N-(2-Хлорэтил)-N\’-циклогексил-N-нитрозомочевина

Характеристика.

Производное нитрозомочевины. Кристаллический порошок кремовато-белого цвета. Термически нестабилен, разлагается при плавлении. Практически нерастворим в воде, растворим в 10% этиловом и абсолютном спирте, ацетоне, диметилсульфоксиде и диметилформамиде.

Фармакология.

В клетках расщепляется с образованием метилкарбониевых ионов, которые атакуют нуклеофильные центры ДНК, РНК, белков и алкилируют фосфатные, аминные, гидроксильные, сульфгидрильные и карбоксильные группы в составе их молекулы; нарушает трансляцию и транскрипцию в опухолевых клетках. Ингибирование синтеза ДНК связано с карбамоилированием ДНК-полимеразы и других ферментов репарации ДНК и повреждением ДНК-матрицы. При в/в введении быстро выводится из кровотока и распределяется по тканям, проникает в клетки и субклеточные структуры. Избирательного накопления в опухолях не отмечено, хотя T_1/2 для них больше, чем в нормальных тканях. Подвергается метаболическим превращениям: вначале образуются оксиметилдиазоний и изоцианат, затем оксиметилдиазоний ионизируется и превращается в ион метилдиазония, который либо трансформируется в более устойчивую таутомерную форму (диазометан), либо распадается на метилкарбониевый ион и азот. Вызывает значительное количество хромосомных аберраций в костном мозге и в клетках опухоли, коррекция которых не совпадает по времени у нормальных и опухолевых клеток. Так, скорость уменьшения хромосомных аберраций в опухолевых клетках значительно ниже, чем в здоровых, а повреждение генетического аппарата носит более глубокий характер; нарушения кинетики пролиферации клеток и клеточного цикла проявляются в большей степени в ткани опухоли. Влияние на фазы клеточного цикла прежде всего выражено в замедлении прохождения клетками фазы S, когда и происходит значительное угнетение синтеза ДНК. Удлиняется прохождение фазы G₂. Особенно высокочувствительны к ломустину клетки в стационарной фазе роста, что является одним из факторов, определяющих активность при сóлидных опухолях с низким пролиферативным пулом. При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей (вызывает острый лейкоз и другие дисплазии костного мозга), необратимые дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии, снижение фертильности.

В дозах, превышающих таковые у человека, у крыс наблюдается подавление функции половых желез; у крыс и кроликов в дозах, примерно эквивалентных дозам для человека, оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие; у крыс и мышей при введении в дозе, примерно равной клинической, оказывает канцерогенное действие.

Быстро всасывается из ЖКТ, полностью метаболизируется в печени до образования активных метаболитов. C_max в плазме наблюдается через 1–4 ч после приема. Связывание с белками плазмы — 50%. При в/в введении T_1/2 составляет 15 мин, Т_1/2 для метаболитов более длительный — 16–48 ч. Хорошо растворяется в липидах, проходит через ГЭБ (уровень концентрации в спинномозговой жидкости составляет не менее 50% концентрации в плазме), выделяется с грудным молоком. После в/в введения через 15 мин концентрация в тканях сопоставима с концентрацией в плазме. Основным путем элиминации является почечная экскреция, выводится с мочой в виде метаболитов, 5% — с фекалиями и 10% — с выдыхаемым воздухом. При нарушениях функции почек и у людей пожилого возраста (вероятно снижение почечной фильтрации) необходима корректировка режима дозирования и снижение дозы, т.к. возможна кумуляция и увеличение времени воздействия на костный мозг.

Показания.

Первичные и метастатические опухоли головного мозга, опухоли глотки, гортани, бронхов, легких, рак желудка, рак толстой кишки, лимфогранулематоз, лимфосаркома, злокачественная лимфома, миелома, плазмоцитома, диссеминированная меланома кожи.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции печени и почек, кахексия, выраженная миелосупрессия (уровень тромбоцитов менее 25·10⁹/л, лейкоцитов менее 2·10⁹/л, анемия).

Ограничения к применению.

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, нарушение функции почек, легких (сниженный исходный уровень форсированной жизненной емкости легких или диффузионной способности легких ниже 70%), угнетение функции костного мозга, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой возраст.

Побочные действия.

Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, анорексия, стоматит, тошнота, рвота, нарушение функции печени, кратковременное и обратимое повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны нервной системы и органов чувств: спутанность сознания, дизартрия, астения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия: лейкопения (число лейкоцитов ниже 5·10⁹/л — 65%, ниже 3·10⁹/л — 36%), тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, острый лейкоз, периферические отеки.

Со стороны респираторной системы: кашель, одышка, инфильтрация легочной ткани, пневмосклероз.

Со стороны мочеполовой системы: болезненное, затрудненное мочеиспускание, гематурия, нарушение функции почек (уменьшение размеров почки, прогрессирующая азотемия, почечная недостаточность), аменорея, азооспермия.

Со стороны кожных покровов: алопеция, потемнение кожи, кожная сыпь, контактный дерматит, зуд, некроз околососудистого пространства, флебит, облитерация вен в месте введения.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, боку), развитие инфекций, гипертермия.

Взаимодействие.

Совместим с другими цитостатическими препаратами, с кармустином наблюдается некоторая перекрестная резистентность. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия усиливают депрессию костного мозга (потенцируют нейтропению, тромбоцитопению).

Способ применения и дозы.

Внутрь. Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия. Взрослым и детям при монотерапии начальная доза составляет 100–130 мг/м², однократно, каждые 6 нед или 75 мг/м² каждые 3 нед; в комбинации с другими цитостатическими препаратами — 70–100 мг/м² каждые 6 нед. При уровне тромбоцитов 75–100·10⁹/л и более, лейкоцитов 3–4·10⁹/л и более — общая доза составляет 100% от предыдущей дозы, при уровне тромбоцитов 25–75·10⁹/л, лейкоцитов 2–3·10⁹/л — 70%, при уровне тромбоцитов менее 25·10⁹/л, лейкоцитов менее 2·10 ⁹/л — 50%. У больных с угнетением функции костного мозга доза составляет 100 мг/м².

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, выраженная депрессия костного мозга, гепатотоксичность, кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Меры предосторожности.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение уровня гемоглобина или гематокрита, билирубина, азота мочевины, креатинина, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, исследование функции легких. Вследствие развития кумулятивного действия лечение следует проводить не чаще 1 раза в 6 нед (время восстановления функции костного мозга), дополнительный курс возможен только при достижении следующего уровня форменных элементов крови: число тромбоцитов более 100·10⁹/л , лейкоцитов 4·10⁹/л. Наиболее выраженные лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются через 4–6 нед после начала лечения, сохраняются в течение 1–2 нед, восстановление происходит в течение 6–7 нед после применения препарата (при выраженной миелодепрессии лечение следует прекратить до устранения симптомов гематотоксичности). Учитывая возможность позднего проявления тромбоцитопении и других признаков нарушения кроветворения, другие цитостатики следует назначать не ранее 3–6 нед с начала лечения. Тошнота и рвота развиваются через 3–6 ч после применения препарата и продолжаются менее 24 ч (необходимо назначение противорвотных средств), потеря аппетита может сохраняться в течение 2–3 дней после приема. Токсическое действие в отношении легких наблюдается при применении кумулятивных доз 600–1240 мг или при продолжительности лечения 6 мес и более. При появлении следующих симптомов: озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или в боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу).

‘