Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Индинавира* сульфат
Латинское название: Indinavir* sulfate
Химическое название.
(R,S,2S)-альфа-Бензил-2-(трет-бутилкарбамоил)-бета-гидрокси-N-[(1S,2R)- 2-гидрокси-1-инданил]-4-(3-пиридилметил)-1-пиперазинвалерамида сульфат
Характеристика.
Ингибитор ВИЧ-протеазы. Белый или почти белый гигроскопичный кристаллический порошок. Хорошо растворим в воде и метаноле.
Фармакология.
Ингибирует ВИЧ-протеазу — фермент, необходимый для протеолитического расщепления полипептидов-предшественников и образования функциональных белков вируса. Связываясь с активным участком протеазы, индинавир ингибирует ее ферментативную активность, вследствие чего предотвращает расщепление полипротеинов вируса, что приводит к образованию незрелых вирусных частиц, неспособных инфицировать другие клетки.
Оценка антиретровирусной активности индинавира in vitro показала, что в концентрациях от 25 до 100 нМ он на 95% ингибирует репликацию ВИЧ−1 в культурах клеток лимфоидного и моноцитарного ряда и в культуре лимфоцитов, инфицированных лабораторными штаммами или первичными клиническими изолятами ВИЧ−1, в т.ч. изолятами, устойчивыми к нуклеозидным и ненуклеозидным ингибиторам ВИЧ−1 обратной транскриптазы. В экспериментах на культуре клеток проявлялась синергичная антиретровирусная активность в отношении ВИЧ−1 в комбинации с ингибиторами обратной транскриптазы (зидовудин, диданозин). Взаимосвязь между чувствительностью ВИЧ−1 к индинавиру in vitro и подавлением репликации вируса в организме человека не установлена.
От некоторых больных получены изоляты ВИЧ−1 с пониженной чувствительностью к индинавиру. Вирусная резистентность коррелирует с накоплением мутаций в вирусном геноме, приводящих к экспрессии замещенных аминокислотных остатков в ферменте (вирусной протеазе). Идентифицировано по крайней мере 11 положений аминокислотных остатков в этом ферменте, замещение в которых сопровождается развитием резистентности. Причем устойчивость к ингибитору опосредована не одиночным, а множественными и разнообразными замещениями. В целом более высокий уровень резистентности является результатом коэкспрессии большего числа замещений в 11 идентифицированных положениях.
Отмечена перекрестная устойчивость различной степени выраженности между индинавиром и другими ингибиторами ВИЧ−1 протеазы. В исследованиях с использованием ритонавира, саквинавира и ампренавира выраженность и спектр перекрестной устойчивости варьировали. Показано, что степень перекрестной резистентности увеличивается по мере накопления замещений аминокислотных остатков, ассоциируемых с резистентностью. Исследование 29 изолятов от больных, леченных индинавиром, показало, что все они были резистенты к ритонавиру. Среди индинавир-резистентных ВИЧ−1 изолятов 63% были резистентны к саквинавиру и 81% — к ампренавиру.
После приема внутрь (натощак) быстро всасывается из ЖКТ. Время достижения Cmax составляет 0,8±0,3 ч (n=11). В диапазоне доз 200–1000 мг концентрация индинавира в плазме повышается не пропорционально дозе. Прием вместе с высококалорийной пищей, богатой жирами и белками, приводил к снижению абсорбции, при этом AUC и Cmax уменьшались примерно на 80% (n=10). Прием легкой пищи (например, подсушенные тосты с желе, яблочный сок, кофе с обезжиренным молоком и сахаром, кукурузные хлопья) практически не вызывал изменения абсорбции. Связывание с белками плазмы крови составляет 60%.
После перорального приема здоровыми добровольцами меченого углеродом (14С) индинавира в дозе 400 мг 83±1% общей радиоактивности обнаруживалось в фекалиях (n=4), 19±3% — в моче (n=6), из них в неизмененном виде — 19,1% и 9,4%, соответственно. Было идентифицировано 7 метаболитов: один конъюгат с глюкуроновой кислотой и 6 продуктов окисления. В исследованиях in vitro на микросомах печени показано, что главным изоферментом цитохрома Р450, участвующим в окислительном метаболизме индинавира, является CYP3A4. Менее 20% индинавира выводится с мочой в неизмененном виде. Средняя почечная экскреция неизмененного вещества составляет 10,4±4,9% (n=10) и 12,0±4,9% (n=10) после приема однократной дозы 700 мг и 1000 мг, соответственно. Т1/2 составляет 1,8±0,4 ч (n=10). При приеме многократных доз по 800 мг каждые 8 ч значимой кумуляции не наблюдается.
Проникновение индинавира через плацентарный барьер значительно у крыс и собак, но невелико у кроликов. Индинавир интенсивно выделяется в молоко лактирующих крыс.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью и клинически установленным циррозом печени отмечалось снижение метаболизма индинавира, проявлявшееся в повышении AUC примерно на 60% после приема однократной дозы 400 мг (n=12), повышении T1/2 до 2,8±0,5 ч. Фармакокинетика индинавира у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика индинавира у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.
Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами (в т.ч. AUC, Cmax) в зависимости от пола не выявлено.
Раса. Фармакокинетические параметры индинавира у 42 представителей европеоидной расы (26 ВИЧ-позитивных) и 16 представителей негроидной расы (4 ВИЧ-позитивных) были сравнимы.
В двух клинических испытаниях индинавира в комбинации с антиретровирусными средствами продолжительностью примерно 1 год продемонстрировано снижение риска СПИД-ассоциированных заболеваний или смерти, а также длительная супрессия вирусной РНК.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Оценка канцерогенности индинавира проводилась в исследованиях на мышах и крысах. Не было отмечено увеличения частоты возникновения опухолей у мышей. При наивысших тестируемых дозах у крыс (640 мг/кг/сут) было отмечено статистически значимое увеличение частоты возникновения опухолей щитовидной железы у самцов крыс. Не выявлено мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro и in vivo, влияния на скрещиваемость, фертильность, эмбриональное выживание потомков у крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или немного большее, чем при использовании терапевтических доз у человека.
Беременность. Изучение токсичности индинавира проводилось у кроликов, собак и крыс при использовании доз, обеспечивающих системное воздействие, сравнимое или незначительно большее, чем у человека. Не было обнаружено внешних или висцеральных нарушений, изменений скелета у кроликов и собак. У крыс выявлено повышение (по сравнению с контролем) частоты образования избыточных ребер (при воздействии равном или меньшем, чем у человека) и шейных ребер (при воздействии сравнимом или большем, чем у человека). Не обнаружено влияния индинавира на эмбрио/фетальное выживание или рост плода у всех трех видов.
Введение индинавира новорожденным обезьянам-резусам (в дозах до 160 мг/кг 2 раза в сутки) вызывало усиление транзиторной физиологической гипербилирубинемии (уровни билирубина в сыворотке примерно в 4 раза превышали контрольные). Введение индинавира обезьянам (в тех же дозах) в матку в III триместре беременности не вызывало таких изменений у новорожденных. При дозах 40, 80 или 160 мг/кг 2 раза в сутки у обезьян уровни индинавира в крови плода составляли примерно 1–2% от уровней в материнском организме.
Применение.
По данным Physicians Desk Reference (2003), индинавира сульфат в комбинации с антиретровирусными средствами показан для лечения ВИЧ-инфекции.
Противопоказания.
Гиперчувствительность; нельзя назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови, что может вызывать тяжелые или угрожающие жизни реакции).
Ограничения к применению.
Беременность, кормление грудью, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).
Побочные действия.
Побочные эффекты, связанные с приемом индинавира сульфата и наблюдавшиеся более чем у 2% пациентов (по результатам двойного слепого, мультицентрового, рандомизированного, оконченного испытания, проведенного в Бразилии — Study 028), представлены в таблице 1.
Таблица 1
Клинически выраженные побочные эффекты средней или тяжелой степени выраженности, встречавшиеся у ≥2% пациентов (Study 028)
| Системы организма/Побочные эффекты | Частота возникновения, % | ||
| Индинавира сульфат (n=332) | Индинавира сульфат + зидовудин (n=332) | Зидовудин (n=332) | |
| Организм в целом | |||
| Боль в животе | 16,6 | 16,0 | 12,0 |
| Слабость/утомляемость | 2,1 | 4,2 | 3,6 |
| Лихорадка | 1,5 | 1,5 | 2,1 |
| Недомогание | 2,1 | 2,7 | 1,8 |
| Желудочно-кишечный тракт | |||
| Тошнота | 11,7 | 31,9 | 19,6 |
| Диарея | 3,3 | 3,0 | 2,4 |
| Рвота | 8,4 | 17,8 | 9,0 |
| Кислая отрыжка | 2,7 | 5,4 | 1,8 |
| Анорексия | 2,7 | 5,4 | 3,0 |
| Повышение аппетита | 2,1 | 1,5 | 1,2 |
| Диспепсия | 1,5 | 2,7 | 0,9 |
| Желтуха | 1,5 | 2,1 | 0,3 |
| Сердечно-сосудистая система и кровь | |||
| Анемия | 0,6 | 1,2 | 2,1 |
| Опорно-двигательный аппарат | |||
| Боль в спине | 8,4 | 4,5 | 1,5 |
| Нервная система и органы чувств | |||
| Головная боль | 5,4 | 9,6 | 6,0 |
| Головокружение | 3,0 | 3,9 | 0,9 |
| Сонливость | 2,4 | 3,3 | 3,3 |
| Извращение вкуса | 2,7 | 8,4 | 1,2 |
| Кожные покровы | |||
| Зуд | 4,2 | 2,4 | 1,8 |
| Сыпь | 1,2 | 0,6 | 2,4 |
| Мочеполовая система | |||
| Нефролитиаз (включая почечную колику, боль в бокус/без гематурии) | 8,7 | 7,8 | 8,1 |
| Дизурия | 1,5 | 2,4 | 0,3 |
В ходе ряда клинических испытаний примерно у 12,4% (301/2429) пациентов, получавших индинавира сульфат в рекомендуемых дозах, был отмечен нефролитиаз, в т.ч. боль в боку с гематурией (включая микрогематурию) или без нее (в диапазоне от 4,7% до 34,4% в различных исследованиях); средний срок клинических испытаний составлял 47 нед (в диапазоне от 1 дня до 242 нед, 2238 пациентов завершили исследование). В ходе клинических испытаний во время двойной слепой фазы при развитии нефролитиаза на фоне лечения индинавира сульфатом у 2,8% (7/246) пациентов развился гидронефроз, у 4,5% (11/246) — установлен стент. После острых приступов у 4,9% (12/246) пациентов лечение было отменено.
При лечении индинавира сульфатом наблюдались случаи бессимптомной гипербилирубинемии (общий билирубин ≥2,5 мг/дл), которая проявлялась главным образом повышением непрямого билирубина (примерно 14%) и менее чем в 1% случаев сопровождалась повышением АЛТ или АСТ.
Гипербилирубинемия и нефролитиаз встречались с большей частотой при приеме доз, превышающих 2,4 г/сут (по сравнению с приемом доз ≤2,4 г/сут).
Некоторые лабораторные параметры представлены в таблице 2.
Таблица 2
Данные некоторых лабораторных анализов тяжелой и угрожающей жизни степени выраженности (Study 028)
| Показатели | Частота, % | |||
| Индинавира сульфат (n=329) | Индинавира сульфат + зидовудин (n=320) | Зидовудин (n=330) | ||
| Гематология | ||||
| Понижение гемоглобина менее 70 г/л | 0,6 | 0,9 | 3,3 | |
| Понижение числа тромбоцитов менее 50·109/л | 0,9 | 0,9 | 1,8 | |
| Понижение числа нейтрофилов менее 0,75·109/л | 2,4 | 2,2 | 6,7 | |
| Биохимия крови | ||||
| Повышение АЛТ более 500% ВГН* | 4,9 | 4,1 | 3,0 | |
| Повышение АСТ более 500% ВГН | 3,7 | 2,8 | 2,7 | |
| Общий билирубин сыворотки более 250% ВГН | 11,9 | 9,7 | 0,6 | |
| Повышение амилазы сыворотки более 200% ВГН | 2,1 | 1,9 | 1,8 | |
| Повышение глюкозы более 13,875 ммоль/л | 0,9 | 0,9 | 0,6 | |
| Повышение креатинина более 300% ВГН | 0 | 0 | 0,6 | |
* ВГН – верхняя граница нормы
Данные постмаркетинговых исследований
Организм в целом: перераспределение/накопление жира в области затылка, грудной клетки, живота и забрюшинной области.
Сердечно-сосудистая система и кровь: сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. инфаркт миокарда, стенокардия, цереброваскулярные нарушения, повышение частоты спонтанных кровотечений у больных гемофилией, острая гемолитическая анемия (см. «Меры предосторожности»).
Желудочно-кишечный тракт: нарушение функции печени, гепатит, печеночная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), панкреатит, вздутие живота, желтуха, диспепсия.
Аллергические реакции: анафилактоидные реакции, крапивница, васкулит.
Нервная система и органы чувств: оральная парестезия, депрессия.
Кожа и ее придатки: сыпь, в т.ч. многоформная эритема и синдром Стивенса — Джонсона, гиперпигментация, алопеция, врастание ногтей пальцев стоп и/или паронихия, зуд.
Мочеполовая система: нефролитиаз, в т.ч. с нарушением функции почек, включая острую почечную недостаточность (см. «Меры предосторожности»), пиелонефрит с бактериемией или без нее, кристаллурия; интерстициальный нефрит, иногда с отложением кристаллов индинавира; у некоторых пациентов интерстициальный нефрит не прекращался после окончания приема индинавира сульфата; лейкоцитурия, дизурия.
Прочие: впервые выявленный сахарный диабет, обострение имеющегося сахарного диабета, гипергликемия (см. «Меры предосторожности»), артралгия, повышение триглицеридов сыворотки, повышение холестерина сыворотки.
Взаимодействие.
Не следует назначать одновременно с терфенадином, цизапридом, астемизолом, триазоламом, мидазоламом или препаратами на основе экстрактов спорыньи (ингибирование индинавиром CYP3A4 ферментной системы цитохрома Р450 может привести к повышению концентраций этих ЛС в крови и к развитию тяжелых или угрожающих жизни реакций).
Рифампицин является мощным индуктором изофермента CYP3А4 и заметно снижает концентрацию индинавира в плазме (не следует назначать одновременно).
Взаимодействие индинавира с препаратами, которые являются менее мощными индукторами CYP3A4, чем рифампицин, например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин и дексаметазон не изучали; при совместном приеме следует соблюдать осторожность (возможно понижение концентрации индинавира в плазме).
Препараты, содержащие экстракт зверобоя, снижают плазменный уровень индинавира (возможно снижение эффективности лечения).
Одновременное назначение рифабутина и индинавира сопровождается увеличением концентрации рифабутина и снижением концентрации индинавира в плазме (необходимо снижение дозы рифабутина и повышение дозы индинавира).
В связи с увеличением концентрации в плазме индинавира, при одновременном назначении индинавира и кетоконазола следует рассмотреть возможность снижения дозы индинавира.
Итраконазол является ингибитором CYPЗА4, что повышает концентрации индинавира в плазме (при одновременном назначении требуется снижение дозы индинавира).
При одновременном назначении индинавира и эфавиренза в связи с ферментной индукцией понижается концентрация индинавира в плазме крови (необходимо увеличение дозы индинавира).
По результатам одного опубликованного исследования, у ВИЧ-инфицированных мужчин (n=6) совместное применение индинавира и силденафила цитрата приводило к взаимному повышению концентрации индинавира (в т.ч. AUC в интервале 0–8 ч после приема — на 11%, Cmax — на 48%) и силденафила (AUC повышалось на 340%) в крови (следует соблюдать особую осторожность ввиду повышения риска развития неблагоприятных эффектов силденафила).
Одновременное применение индинавира сульфата с ловастатином или симвастатином не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при приеме ингибиторов протеаз (включая индинавира сульфат) одновременно и с другими ингибиторами ГМГ-КoA-редуктазы, метаболизирующимися при участии CYP3A4 (например, аторвастатин кальций или церивастатин натрия), т.к. при таком сочетании лекарственных средств может увеличиваться риск миопатии, включая рабдомиолиз.
В исследованиях не наблюдалось клинически значимых взаимодействий со следующими лекарствами: зидовудин, зидовудин/ламивудин, триметоприм/сульфаметоксазол, флуконазол, изониазид, кларитромицин, метадон, циметидин, хинидин, норэтистерон/этинилэстрадиол-содержащий контрацептив.
Способ применения и дозы.
Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после приема пищи с небольшим количеством воды или др. жидкости (обезжиренное молоко, сок, кофе, чай) или одновременно с приемом легкой пищи (кукурузные хлопья с обезжиренным молоком и сахаром и др.). Рекомендуемая доза — 2,4 г/сут (по 800 мг каждые 8 ч).
Передозировка.
Имеется более 60 сообщений об острой или хронической передозировке у человека (в т.ч. при приеме доз до 23 раз превышающих рекомендуемую суточную дозу 2,4 г). В большинстве случаев наблюдались почечные симптомы (нефролитиаз, боль в боку, гематурия) и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, диарея).
Неизвестно, эффективен ли перитонеальный или гемодиализ.
Применение при беременности и кормлении грудью.
При беременности возможно, только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проводили).
Категория действия на плод по FDA — C.
Способность индинавира экскретироваться в молоко кормящих женщин не определена. В экспериментальных исследованиях показано, что индинавир проникает в грудное молоко у лактирующих крыс. На время лечения следует прекратить кормление грудью (в связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании).
Неизвестно, усиливает ли индинавир, принимаемый матерью в перинатальный период, физиологическую гипербилирубинемию у новорожденных.
Меры предосторожности.
При терапии индинавиром развивается нефролитиаз. В некоторых случаях нефролитиаз сопровождается нарушением функции почек или острой почечной недостаточностью, пиелонефритом с бактериемией или без нее. При появлении признаков или симптомов нефролитиаза, включая боль в боку с гематурией (в т.ч. микрогематурия) или без нее, следует рассмотреть возможность временной приостановки (например, на 1–3 дня) или прекращения терапии. Всем пациентам во время лечения рекомендуется достаточная гидратация (не менее 1,5 л жидкости в сутки).
Во время постмаркетинговых наблюдений у больных, леченных индинавиром, были отмечены редкие случаи интерстициального нефрита с медуллярной кальцификацией и кортикальной атрофией, наблюдавшиеся у пациентов с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией (более 100 клеток/поле зрения). Пациенты с тяжелой асимптоматической лейкоцитурией нуждаются в дальнейшем обследовании.
Имеются сообщения о развитии острой гемолитической анемии, в т.ч. с летальным исходом (после подтверждения диагноза следует начать мероприятия по лечению гемолитической анемии, в число которых может входить и отмена препарата).
Сообщалось о случаях развития во время лечения индинавира сульфатом гепатита, сопровождавшегося печеночной недостаточностью и смертью. Однако у большинства этих пациентов имелись и другие заболевания и/или они получали одновременно и другое лечение, поэтому причинная связь между приемом индинавира сульфата и этими явлениями не установлена.
Имеются сообщения, полученные в постмаркетинговых исследованиях, о первичном выявлении сахарного диабета или гипергликемии, а также об обострении имеющегося сахарного диабета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших лечение ингибиторами протеаз. Некоторым больным для коррекции этих нарушений требовалось назначение или коррекция доз инсулина или пероральных гипогликемических средств. В некоторых случаях развивался диабетический кетоацидоз. У некоторых больных после отмены ингибитора протеазы гипергликемия сохранялась. Частота и причинная связь между этими явлениями и терапией ингибитором протеазы не установлена.
Имеются сообщения о спонтанных кровотечениях у больных гемофилией А и В, получающих лечение ингибиторами протеаз. У некоторых больных потребовалось дополнительное введение фактора VIII. Во многих из этих случаев лечение ингибиторами протеаз было продолжено или возобновлено. Причинная связь между лечением ингибитором протеаз и подобными эпизодами не установлена.
У больных с печеночной недостаточностью, обусловленной циррозом, дозировка должна быть уменьшена в связи со сниженным метаболизмом индинавира сульфата.
При необходимости совместного применения индинавира и диданозина следует принимать их на пустой желудок с интервалом не менее 1 ч, т.к. для оптимального всасывания индинавира требуется нормальная (кислая) среда в желудке, а при приеме диданозина pH в желудке повышается.
Литература.
1. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Thomson PDR.- 2003.- P. 1970–1976.
2. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. A.- Thomson PDR.- 2003.- P. A189.
3. Physicians Desk Reference.- 57th ed.- Suppl. B.- Thomson PDR.- 2003.- P. B59.
‘
