Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Дорназа альфа*
Латинское название: Dornase alfa*
Характеристика.
Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I — фермент, который селективно расщепляет ДНК. Дорназа альфа представляет собой белок, полученный методами генной инженерии с использованием клеток яичника китайских хомячков. Очищенный продукт — гликопротеин, содержащий 260 аминокислот, первичная последовательность которых идентична таковой природного фермента человека — дезоксирибонуклеазе I (ДНКазе), примерная молекулярная масса 37 кД.
Фармакология.
Гнойный легочный секрет содержит очень высокие концентрации внеклеточной ДНК — вязкого полианиона, высвобождающегося из разрушающихся лейкоцитов, которые накапливаются при инфекции. In vitro дорназа альфа гидролизирует ДНК в мокроте и снижает вязкость мокроты при муковисцидозе.
Фармакокинетика
При ингаляционном введении 2,5 мг дорназы альфа пациентам с муковисцидозом (n=18) средняя концентрация в мокроте через 15 мин достигала 3 мкг/мл, затем она постепенно снижалась и спустя 2 ч после ингаляции составляла 0,6 мкг/мл. Ингаляции в дозах по 10 мг трижды в день у 4 пациентов с муковисцидозом в течение 6 дней не вызывали достоверного повышения концентрации ДНКазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. После применения дорназы альфа по 2,5 мг 2 раза в сутки на протяжении 6 мес кумуляции вещества в сыворотке не выявлено (n=321).
У 98 пациентов в возрасте от 3 мес до 10 лет после ежедневных ингаляций (2,5 мг) дорназы альфа проводилось бронхоальвеолярное орошение жидкостью спустя 90 мин после 1-й дозы. Концентрации ДНКазы в полученной бронхоальвеолярной жидкости определялись у всех пациентов, но их значения находились в широком диапазоне: от 0,07 до 1,8 мкг/мл. На протяжении примерно 14 дней применения сывороточные концентрации ДНКазы увеличились в группе детей в возрасте от 3 мес до 5 лет на (1,3±1,3) нг/мл и в группе детей от 5 лет до 10 лет на (0,8±1,2) нг/мл. Взаимосвязь между концентрациями в бронхоальвеолярной жидкости или сывороточными концентрациями дорназы альфа и клиническими эффектами не выявлена.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
Канцерогенность. В длительных исследованиях у крыс Sprague Dawley, которые получали дорназу альфа в дозах до 246 мкг/кг/сут, канцерогенного эффекта не выявлено. Дорназу альфа применяли в виде аэрозоля до 30 мин в день ежедневно в течение двух лет в дозе до 246 мкг/кг/сут, что соответствует дозе, в 28,8 раз превышающей клиническую. После длительного воздействия у крыс не было выявлено увеличения развития доброкачественных или злокачественных опухолей, не отмечалось развития необычных типов опухолей.
Мутагенность. Не проявлял мутагенных свойств в тесте Эймса с использованием 6 различных штаммов бактерий для тестирования (4 штамма S.typhimurium и 2 штамма E.coli) при концентрациях до 5000 мкг на чашку Петри, в цитогенетическом тесте с использованием периферических человеческих лимфоцитов при концентрациях до 2000 мкг на чашку Петри и в тесте с использованием лимфомы мышей при концентрациях до 1000 мкг на чашку Петри, с/без метаболической активации. Не отмечено хромосомных повреждений in vivo в микроядерном тесте на клетках костного мозга у мышей после болюсного в/в введения дорназы альфа в дозе 10 мг/кг в течение двух дней подряд.
Влияние на фертильность. В исследованиях у крыс, получавших до 10 мг/кг/сут, что в 600 раз превышает системную экспозицию у человека при использовании в рекомендуемых дозах, нарушения фертильности не выявлено как у самцов, так и у самок.
Клинические исследования
Эффективность и безопасность дорназы альфа оценивали в рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом в возрасте 5 лет и старше, при форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) не менее 40% от нормы, получающих стандартную лекарственную терапию. Пациенты принимали плацебо 1 раз в день (n=325), или 2,5 мг дорназы альфа 1 раз в день (n=322), или по 2,5 мг дорназы альфа 2 раза в день (n=321) в течение 6 мес. Обе дозы ЛС приводили к значимому уменьшению числа пациентов, у которых наблюдались инфекции респираторного тракта, требовавшие парентерального использования антибиотиков, в сравнении с плацебо-группой. Применение дорназы альфа снижало относительный риск развития инфекции респираторного тракта на 27 и 29% при дозах 2,5 мг однократно или по 2,5 мг дважды в день соответственно. Данные свидетельствуют, что влияние дорназы альфа на развитие инфекций респираторного тракта у больных старше 21 года может быть меньше, чем у более молодых пациентов, и для пациентов старше 21 года может быть необходим прием ЛС 2 раза в сутки. Для пациентов с начальным показателем ФЖЕЛ >85% также может быть полезен прием ЛС 2 раза в день. Снижение риска респираторной инфекции, отмечавшееся у пациентов, леченных дорназой альфа, не коррелирует напрямую с улучшением объема форсированного выдоха (ОФВ1) за период первых двух недель терапии.
В течение первых 8 дней лечения дорназой альфа величина ОФВ1 увеличилась на 7,9% у пациентов, получавших одну дозу в сутки, и на 9,0% у пациентов, принимавших ЛС дважды в сутки, по сравнению с начальными показателями. Суммарное значение ОФВ1 во время длительной терапии увеличилось на 5,8% в сравнении с начальным при ежедневном приеме 2,5 мг и на 5,6% при приеме по 2,5 мг дважды в день.
Исследование показало, что у пациентов старше 5 лет, с начальным показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы прием дорназы альфа не только приводит к снижению частоты развития инфекций респираторного тракта, для лечения которых требуется парентеральное введение антибиотиков, но и улучшает показатели ОФВ1 вне зависимости от возраста пациентов или показателя ФЖЕЛ в группах пациентов, участвующих в исследовании.
В другом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с клинически стабильным муковисцидозом при ФЖЕЛ менее 40% от нормы, пациенты получали плацебо (n=162) или по 2,5 мг дорназы альфа 4 раза в день (n=158) на протяжении 12 недель. У пациентов, получавших дорназу альфа, отмечалось увеличение среднего изменения ОФВ1 (как процент по отношению к начальному показателю) в сравнении с плацебо (9,4 и 2,1%; p<0,01) и ФЖЕЛ (12,4 и 7,3%; p<0,01).
Другие клинические исследования показали, что терапия дорназой альфа может быть продолжена или начата при обострении респираторного процесса.
Кратковременные исследования по изучению режимов дозирования продемонстрировали, что дозы, превышающие 2,5 мг дважды в день, не обеспечивают дальнейшего улучшения показателя ОФВ1. Исследования, в которых пациентам назначали ЛС в прерывистом режиме (т.е. применение дорназы альфа 10 мг дважды в день в течение 14 дней и 14-дневный перерыв), показали, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает (отмечалось быстрое улучшение ОФВ1 в начале каждого цикла и возвращение к исходным показателям после прекращения терапии).
Применение у детей. Поскольку опыт использования дорназы альфа у детей младше 5 лет ограничен, следует применять это ЛС у данной группы пациентов только в случае предполагаемой пользы для дыхательной функции легких или при риске развития инфекции респираторного тракта.
Применение у пожилых пациентов. Муковисцидоз — заболевание, встречающееся главным образом у детей и молодых людей (до 21 года). В клинические исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для оценки различий эффекта по сравнению с таковым у молодых пациентов.
Показания.
Улучшение функции дыхания у больных муковисцидозом в возрасте старше 5 лет с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы (в составе комплексной терапии). Может применяться для лечения больных некоторыми хроническими заболеваниями легких (в т.ч. бронхоэктатическая болезнь, ХОБЛ, врожденный порок развития легких у детей, хроническая пневмония, иммунодефицитные состояния, протекающие с поражением легких), если по оценке врача муколитическое действие дорназы альфа обеспечивает преимущества для пациентов.
Противопоказания.
Гиперчувствительность, аллергические реакции на препараты из клеток яичника китайских хомячков.
Ограничения к применению.
Детский возраст до 5 лет, а также пациенты с показателем ФЖЕЛ менее 40%. Безопасность и эффективность препарата не доказаны.
Побочные действия.
В клинических испытаниях пациенты применяли дорназу альфа до 12 мес.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании по сравнению дорназы альфа с плацебо у пациентов с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы свыше 600 пациентов получали дорназу альфа 1 или 2 раза в сутки ежедневно в течение 6 мес; большинство наблюдавшихся нежелательных явлений, возможно, представляли собой проявления или осложнения основного заболевания. В большинстве случаев эти побочные эффекты были слабо выраженными, транзиторными, и не требовали отмены ЛС. Нежелательные явления, приведшие к полному прекращению лечения дорназой альфа, наблюдались у очень небольшого числа больных, а частота прерывания терапии была одинаковой в группе плацебо (2%) и в группе, получавшей дорназу альфа (3%). Побочные эффекты, наблюдавшиеся более часто (более 3%) у пациентов с муковисцидозом, получавших дорназу альфа, по сравнению с плацебо, представлены в таблице.
В рандомизированном плацебо-контролируемом испытании у пациентов с клинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) профиль нежелательных явлений был сходным с отмеченным в испытаниях у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степени выраженности. В этом исследовании побочные эффекты, которые были отмечены с большей частотой (более 3%) у пациентов, леченных дорназой альфа, также представлены в таблице.
Таблица
Побочные эффекты, встречавшиеся с частотой более 3% у больных муковисцидозом при проведении клинических испытаний дорназы альфа
| Испытания у пациентов с муковисцидозом от слабой до умеренной степенивыраженности (ФЖЕЛ ≥40%), леченных в течение 24 нед | Испытания у пациентов склинически выраженным муковисцидозом (ФЖЕЛ <40%), леченных втечение 12 нед | ||||
| Побочный эффект (любойвыраженности и тяжести) | Плацебо (n=325), % | Дорназа альфа 2,5 мг 4 разав день (n=322), % | Дорназа альфа 2,5 мг 2 разав день (n=321), % | Плацебо(n=159), % | Дорназа альфа 2,5 мг 4 разав день (n=161), % |
| Изменение голоса | 7 | 12 | 16 | 6 | 18 |
| Фарингит | 33 | 36 | 40 | 28 | 32 |
| Сыпь | 7 | 10 | 12 | 1 | 3 |
| Ларингит | 1 | 3 | 4 | 1 | 3 |
| Боль в груди | 16 | 18 | 21 | 23 | 25 |
| Конъюнктивит | 2 | 4 | 5 | 0 | 1 |
| Ринит | Разница в выраженности этих побочных эффектов составляламенее 3% | 24 | 30 | ||
| Снижение ФЖЕЛ≥10%* | 17 | 22 | |||
| Лихорадка | 28 | 32 | |||
| Диспепсия | 0 | 3 | |||
| Диспноэ (когдасообщается как о тяжелом) | Разница ввыраженности этого побочного эффекта составляла менее 3% | Общее количество сообщенийоб одышке (вне зависимости от степени выраженности и тяжести) имело разницуменее 3% | |||
* Только однократное изменение, не отражает все изменения ФЖЕЛ
Нежелательные явления, наблюдавшиеся с одинаковой частотой у больных муковисцидозом с показателем ФЖЕЛ не менее 40% от нормы при ингаляциях дорназы альфа и плацебо
Организм в целом: абдоминальная боль, астения, лихорадка, гриппоподобный синдром, недомогание, сепсис.
Пищеварительная система: кишечная непроходимость, заболевания желчного пузыря, печени, поджелудочной железы.
Метаболизм: сахарный диабет, гипоксия, снижение массы тела.
Респираторная система: апноэ, бронхоэктаз, бронхит, изменение характеристик мокроты, усиление кашля, диспноэ, кровохарканье, снижение функции легких, назальные полипы, пневмония, пневмоторакс, ринит, синусит, повышенное отделение мокроты, свистящее дыхание.
В контролируемых испытаниях смертность была сходной в группе пациентов, принимавших дорназу альфа, и в группе плацебо. Причины летальных исходов были связаны с прогрессированием муковисцидоза и включали апноэ, остановку сердца, сердечно-легочную недостаточность, легочное сердце, сердечную недостаточность, массивное кровохарканье, пневмонию, пневмоторакс, дыхательную недостаточность.
Переносимость дорназы альфа 2,5 мг в виде ингаляций была исследована при двухнедельном ежедневном назначении у 98 пациентов с муковисцидозом (65 в возрасте от 3 мес до 5 лет, 33 в возрасте от 5 лет до 10 лет). Применяли небулайзер многократного использования. Число пациентов, у которых отмечался кашель, было выше в более младшей возрастной группе (29/65, 45% в сравнении с 10/33, 30%) так же, как и число случаев средней и тяжелой степени выраженности кашля (24/65, 37% в сравнении с 6/33, 18%).
Другие побочные эффекты имели слабую или среднюю степень выраженности. Число пациентов, у которых отмечался ринит, было выше в более младшей возрастной группе (23/65, 35% в сравнении с 9/33, 27%) так же, как и число пациентов, у которых отмечалась сыпь (4/65, 6% в сравнении с 0/33).
Аллергические реакции
Не было сообщений о случаях анафилаксии, которую можно было бы связать с назначением дорназы альфа. Наблюдались преходящие крапивница слабой или средней степени выраженности и слабо выраженная кожная сыпь. На протяжении всех исследований примерно у 2–4% пациентов обнаруживались антитела к дорназе альфа. Ни у одного из этих пациентов не развивалась анафилаксия и клиническая важность сывороточных антител к дорназе альфа неизвестна.
Взаимодействие.
Совместим с другими ЛС, применяющимися при лечении муковисцидоза (включая антибиотики, бронходилататоры, пищеварительные ферменты, витамины, ингаляционные и системные глюкокортикоиды, анальгетики).
Фармацевтическая несовместимость: водный раствор дорназы альфа не обладает буферными свойствами и не должен разводиться или смешиваться в ингаляционных системах с другими ЛС (возможны нежелательные структурные и/или функциональные изменения).
Способ применения и дозы.
Ингаляционно. Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения, вводится с помощью компрессорного воздушного небулайзера (джет-небулайзера); рекомендуемая доза — 2500 ЕД (2,5 мг) дорназы альфа 1 раз в сутки, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мг неразведенного раствора). У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении препарата 2 раза в сутки.
У большинства больных оптимального эффекта удается достичь при постоянном ежедневном применении дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции легких быстро исчезает, поэтому рекомендуется ежедневный прием препарата. В настоящее время рекомендаций по оптимальному времени суток для приема препарата нет.
Безопасность и эффективность ежедневного применения в период времени более 12 месяцев не установлены.
При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения применение препарата можно продолжать без какого-либо риска для больного.
Передозировка.
Симптомы: случаев передозировки не зафиксировано. В исследованиях на крысах и обезьянах показано, что однократная ингаляция препарата в дозах, превышающих обычно используемые в клинических исследованиях вплоть до 180 раз, переносилась хорошо. Однократное пероральное введение крысам дорназы альфа в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо.
В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный прием/двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.
Применение при беременности и кормлении грудью.
При беременности следует назначать только по абсолютным показаниям, в случае если польза для матери превышает риск для ребенка (адекватных и строго контролируемых исследований у человека не проведено). Исследования дорназы альфа на крысах и кроликах при в/в введении в дозах до 10 мг/кг/сут (системная экспозиция более чем в 600 раз превышала ожидаемую после приема рекомендованной дневной дозы для человека) не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии на развитие плода.
Категория действия на плод по FDA — B.
Неизвестно, проникает ли ЛС в грудное молоко женщин. Небольшое количество дорназы альфа определялось в материнском молоке у обезьян Cynomolgus при болюсной дозе (100 мг/кг) дорназы альфа после 6 ч в/в инфузии (80 мг/кг/сут). При использовании в соответствии с рекомендациями попадание дорназы альфа в системный кровоток минимально, однако применение у кормящих матерей не рекомендуется.
‘
