Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Митомицин*
Латинское название: Mitomycin*
Химическое название.
[1aR-(1a альфа,8бета,8а альфа,8b альфа)]-6-Амино-8-[[(аминокарбонил)окси]метил]-1,1a,2,8,8a,8b-гексагид ро-8а-метокси-5-метилазирино[2\’,3\’:3,4]пирроло[1,2-a]индол-4,7-дион
Характеристика.
Антибиотик, продуцируемый культурой грибов Streptomyces caespitosus. Вещество термостабильно, обладает высокой точкой плавления, легко растворяется в органических растворителях. Молекулярная масса 334,33.
Фармакология.
После проникновения в клетку проявляет свойства би- и трифункционального алкилирующего агента и избирательно ингибирует синтез ДНК. В высоких концентрациях вызывает супрессию синтеза клеточной РНК и белка, особенно в поздних (G1 и S) фазах митоза.
Обладает относительно слабой иммунодепрессивной активностью, оказывает миелосупрессивное действие с относительно поздним токсическим влиянием на все 3 ростковых элемента костного мозга (поздняя форма токсических эффектов проявляется в поражении стволовых клеток).
В исследованиях на крысах и мышах показано наличие канцерогенного действия. Введение в дозах, примерно равных рекомендуемым для человека, сопровождается более чем 100-кратным возрастанием частоты возникновения опухолей у самцов крыс линии Sprague-Dawley, и более чем 50% — у самок мышей линии Swiss. В исследованиях на животных выявлено тератогенное действие.
При в/в введении в дозах 30, 20 и 10 мг Cmax составляет 2,4; 1,7 и 0,52 мкг/мл соответственно, T1/2 — 17 мин. Биотрансформируется преимущественно в печени, а также в других тканях, в т.ч. в почках. Около 10% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой.
Показания.
Рак желудка, рак поджелудочной железы, рак пищевода, рак печени, рак желчных протоков, рак толстой и прямой кишки, рак молочной железы, рак шейки матки, рак вульвы, рак эндометрия, немелкоклеточный рак легкого, мезотелиома, рак почечных лоханок и мочеточников, рак мочевого пузыря, рак предстательной железы, злокачественные опухоли головы и шеи, хронический миелоцитарный лейкоз.
Противопоказания.
Гиперчувствительность, в т.ч. явления непереносимости или гипертензивная реакция в ответ на введение митомицина в анамнезе, выраженная гипоплазия костного мозга, тромбоцитопения, коагулопатия, в т.ч. тенденция к кровоточивости, тяжелая хроническая почечная недостаточность (при концентрации креатинина в плазме >1,7 мг/100 мл), острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы, в т.ч. ветряная оспа, опоясывающий герпес (риск тяжелого генерализованного заболевания), беременность, кормление грудью.
Ограничения к применению.
Угнетение функции костного мозга, в т.ч. вследствие лечения цитотоксическими препаратами или лучевой терапии, детский возраст.
Побочные действия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): наиболее часто — тромбо- или лейкоцитопения с возможным развитием септицемии (возникают в первые 8 нед лечения), кумулятивная миелосупрессия, застойная сердечная недостаточность.
Со стороны респираторной системы: редко — легочная токсичность (одышка, сухой непродуктивный кашель, инфильтраты в легких), интерстициальная пневмония, острый респираторный дистресс-синдром (при комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами, особенно содержащими алкалоиды барвинка, или при вдыхании смеси, содержащей более 50% кислорода, во время премедикации).
Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота (в течение первых 1–2 ч после введения), диарея, анорексия, стоматит, нарушение функции печени.
Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина, протеинурия, гематурия, отеки, цистит, атрофия мочевого пузыря (при внутрипузырном введении), нефротоксическое действие в виде гемолитико-уремического синдрома (микроангиопатическая гемолитическая анемия — гематокрит не более 25%, необратимая почечная недостаточность, тромбоцитопения — число тромбоцитов менее 100·109/л, менее часто — легочная гипертензия, неврологические нарушения и артериальная гипертензия).
Со стороны кожных покровов: обратимое выпадение волос, кожная сыпь (редко), эритема, багровые полосы на ногтях (возникают при повторных дозах).
Прочие: головная боль, лихорадка, целлюлит, тромбофлебит в месте введения, некроз, экстравазат.
Взаимодействие.
Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, и лучевая терапия аддитивно угнетают функцию костного мозга. Препараты, обладающие нефротоксическим эффектом, повышают токсическое действие на почки. Доксорубицин, в т.ч. назначавшийся ранее, усиливает кардиотоксичность (возможно развитие застойной сердечной недостаточности). Сочетанное (предварительное или одновременное) введение с винкаалкалоидами, а также вдыхание перед операцией смеси, содержащей более 50% кислорода, у пациентов, получавших лечение митомицином, может сопровождаться развитием острого респираторного дистресс-синдрома. Ослабляет действие инактивированных вирусных вакцин, может усиливать побочные эффекты живых вирусных вакцин.
Способ применения и дозы.
В/в, внутрипузырно, внутрипузырно (при опухолях мочевого пузыря), при необходимости — в/а, внутриплеврально или внутрибрюшинно. Дозу и длительность лечения устанавливают индивидуально, в зависимости от тяжести заболевания, состояния и возраста пациента. В/в капельно: при монотерапии — в однократной дозе 20 мг/м2 с интервалом 4–6 нед или 2 мг/м2 1 раз в сутки 5 дней в неделю в течение 2 нед (с 1 по 5 и с 8 по 12 дни курса), или 8–10 мг/м2 в 1 и 8 дни каждые 4–5 нед. Первую (20 мг/м2) вводят полностью при числе лейкоцитов не менее 3·109/л, 50% дозы — при уровне ниже 2·109/л; повторное введение возможно, если число лейкоцитов не менее 4·109/л и тромбоцитов не менее 100·109/л.
При раке мочевого пузыря — внутрипузырно, по 20–60 мг 1 раз в неделю в течение 6–8 нед.
Раствор готовят непосредственно перед употреблением.
Применение при беременности и кормлении грудью.
Противопоказано при беременности.
Категория действия на плод по FDA — не определена.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Меры предосторожности.
Терапию необходимо проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Больных рекомендуется предупреждать о возможных тяжелых последствиях лечения. При длительном лечении требуется тщательный контроль (т.к. могут развиться тяжелые и длительные побочные явления, в т.ч. инфекционные, воспалительные заболевания и кровотечения). В период лечения и в течение 7–8 нед после его окончания необходим регулярный контроль клеточного состава периферической крови, функциональных показателей печени и почек; в случае любых отклонений от нормы во время терапии дозу редуцируют. Следует учитывать, что картина крови нормализуется через 10 нед после прекращения терапии, однако примерно в 25% случаев нормализация отсутствует). Возникающая после введения рвота обычно прекращается через 3–4 ч, а тошнота может продолжаться в течение 2–3 дней.
Частота гемолитико-уремического синдрома выше при дозе митомицина 60 мг и более. Следует учитывать, что при развитии этого синдрома в 50% случаев имел место смертельный исход.
В/в вводят только медленно, с большой осторожностью, избегая экстравазации.
После начального курса лечения дозу корректируют с учетом гематологической реакции и индивидуальных особенностей больного.
Если после 2 курсов митомицина клинического ответа не наблюдалось, то терапевтический эффект маловероятен.
Возникновение тромбоцитопении обусловливает необходимость крайней осторожности при выполнении инвазивных процедур и стоматологических вмешательств, регулярного осмотра мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничения частоты венопункций и отказа от в/м инъекций, контроля содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, осуществлять профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и аспирина, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений.
Больным с развившейся лейкопенией может потребоваться назначение антибиотиков (в связи с возможным риском инфекционных заболеваний). Больным с нейтропенией при повышенной температуре тела до получения результатов бактериологического исследования эмпирически назначают антибиотики широкого спектра действия.
Необходимо отсрочить график вакцинации больному и проживающим с ним членам семьи (проводить по прошествии 3–12 мес после завершения последнего курса химиотерапии), следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. Рекомендуется исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики инфекций (защитная маска и т.п.). Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции.
При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, кала черного цвета, крови в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом.
При особой осторожности возможно применение у детей (повышенный риск возникновения побочных реакций и отрицательного влияния на функцию половых желез). С осторожностью применяют у людей пожилого возраста (более вероятны возрастные нарушения функции почек).
Следует соблюдать осторожность при комбинированной терапии (каждый препарат необходимо принимать в назначенное время).
Необходимо избегать попадания митомицина под кожу или в мягкие ткани (вызывает местный некроз ткани). Об образовании инфильтрата (местное повреждение тканей и рубцевание), покраснении, боли или припухлости в месте введения необходимо информировать врача. При образовании экстравазата (жжение или острая боль в месте введения) введение следует немедленно прекратить и возобновить в другую вену.
Следует точно соблюдать установленный интервал между введениями (развитие угнетения функции костного мозга носит замедленный характер и связано с кумуляцией митомицина).
Особые указания.
Необходимо соблюдать меры безопасности и правила при приготовлении и разбавлении митомицина (в стерильном боксе с использованием одноразовых хирургических перчаток и масок) и уничтожении игл, шприцев, флаконов, ампул и остатков неиспользованного препарата.
Митомицин можно применять в комбинации с другими цитостатическими препаратами, например с фторурацилом или доксорубицином.
‘
