Действующее вещество (международное непатентованное название)
Русское название: Цетуксимаб*
Латинское название: Cetuximab*
Характеристика.
Химерные моноклональные антитела к рецепторам эпидермального фактора роста (РЭФР).
Фармакология.
Цетуксимаб специфически связывается с РЭФР как нормальных, так и опухолевых клеток и конкурентно ингибирует связывание эпидермального фактора роста (ЭФР) и других эндогенных лигандов РЭФР. В исследованиях iin vitro и in vivo показано, что цетуксимаб, связываясь с РЭФР, блокирует фосфорилирование и активацию рецептор-ассоциированных киназ, что приводит к ингибированию пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток человека, экспрессирующих РЭФР.
В/в инфузии цетуксимаба продемонстрировали дозозависимую фармакокинетику при еженедельном введении препарата в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела. При назначении цетуксимаба в исходной дозе 400 мг/м2 площади поверхности тела средний Vd был примерно эквивалентным сосудистой области (2–3 л/м2). Среднее значение Сmax — (185±55) мкг/мл. Средний клиренс соответствовал 0,022 л/ч/м2 площади поверхности тела. Css достигается через 3 нед применения цетуксимаба в режиме монотерапии. T1/2 — примерно 112 ч (63–230 ч). Фармакокинетические параметры цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста, функции почек и печени.
Показания.
Метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартной химиотерапией или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующей химиотерапии с включением иринотекана или оксалиплатина, а также при непереносимости иринотекана; местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи в комбинации с лучевой терапией; рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей химиотерапии на основе препаратов платины.
Противопоказания.
Выраженная (3 или 4 степени) гиперчувствительность к цетуксимабу, детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).
Ограничения к применению.
Нарушение функции печени и/или почек (данных по применению цетуксимаба при показателях билирубина, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, трансаминаз более чем в 5 раз и сывороточного креатинина более чем в 1,5 раза в настоящее время нет), угнетение костно-мозгового кроветворения, сердечно-легочные заболевания в анамнезе, снижение функционального статуса, пожилой возраст.
Побочные действия.
Инфузионные реакции: 15–21% — лихорадка, озноб, диспноэ, бронхоспазм, ангионевротический отек, крапивница, повышение/снижение АД; 2–5% — инфузионные реакции 3 и 4 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC); 1 случай — летальный исход. Примерно 90% тяжелых инфузионных реакций отмечалось при первой инфузии несмотря на проведенную премедикацию антигистаминными ЛС.
Со стороны нервной системы и органов чувств: 1–10% — головная боль, конъюнктивит; 0,1–1% — блефарит, кератит.
Со стороны кожи и кожных придатков: ≥10% — акнеподобная сыпь и/или кожный зуд, сухость кожи, шелушение, гипертрихоз, нарушение ногтей (например паронихия). В 15% кожные реакции носят выраженный характер, в единичных случаях развивается некроз кожи. Большинство кожных реакций развивается в первые 3 нед лечения и обычно проходят без последствий после прерывания лечения, при соблюдении рекомендаций по корректировке дозового режима. Нарушения целостности кожного покрова в отдельных случаях могут привести к развитию суперинфекции, которая способствуют развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистому воспалению или потенциально смертельно-опасным осложнениям, таким как стафилококковый эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) или сепсис.
Со стороны респираторной системы: ≥10% — одышка; 0,1–1% — легочная эмболия.
Со стороны органов ЖКТ: ≥10% — повышение активности печеночных ферментов (ACT, AЛT, ЩФ), анорексия со снижением массы тела; 1–10% — тошнота, рвота, диарея.
Прочие: инфекции (13–35%), в т.ч. сепсис (1–4%); ≥10% — гипомагниемия, гипокальциемия; 0,1–1% — тромбоз глубоких вен, мукозит.
Взаимодействие.
При совместном назначении цетуксимаба и иринотекана изменений фармакокинетических параметров обоих ЛС не наблюдалось. Цетуксимаб нельзя смешивать с другими ЛС (из-за отсутствия данных исследований по совместимости).
Способ применения и дозы.
В/в, в виде инфузии со скоростью ≤10 мг/мин. Перед инфузией необходимо проведение премедикации антигистаминными препаратами. При всех показаниях препарат вводится 1 раз в неделю в начальной дозе 400 мг/м2 поверхности тела (первая инфузия) в виде 120-минутной инфузии, далее в дозе 250 мг/м2 поверхности тела в виде 60-минутной инфузии.
Рекомендации по корректировке дозового режима.
При развитии кожных реакций 3 степени токсичности согласно классификации National Cancer Institute (NCI-CTC) применение цетуксимаба необходимо прервать. Возобновление терапии допускается только в случае разрешения реакции до 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции возникают впервые, лечение можно возобновить без изменения уровня дозы.
При вторичном или третичном развитии тяжелых кожных реакций, применение цетуксимаба снова необходимо прервать. Терапию можно возобновить на более низком дозовом уровне (200 мг/м2 поверхности тела после второго возникновения реакции и 150 мг/м2 — после третьего), если реакция разрешилась до 2 степени.
Если тяжелые кожные реакции развиваются в четвертый раз или не разрешаются до 2 степени выраженности во время отмены препарата, терапию цетуксимабом следует прекратить.
Передозировка.
Случаи передозировки не описаны. В настоящее время отсутствует опыт применения разовых доз, превышающих 500 мг/м2 площади поверхности тела.
Применение при беременности и кормлении грудью.
При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.
Категория действия на плод по FDA — C.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Меры предосторожности.
Терапию цетуксимабом следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт использования противоопухолевых лекарственных препаратов.
При введении цетуксимаба инфузионные реакции обычно развиваются на фоне первой инфузии или в течение 1 ч после окончания введения препарата, однако они могут возникнуть и через несколько часов, а также при повторных введениях. Пациент должен быть предупрежден о возможности таких отсроченных реакций и проинструктирован о необходимости обратиться к врачу сразу же после их возникновения.
Если у больного выявляется реакция, связанная с инфузией в легкой или умеренной форме, следует уменьшить скорость инфузии. При последующих вливаниях также следует вводить препарат с уменьшенной скоростью.
Развитие выраженных симптомов инфузионной реакции требует немедленного и окончательного прекращения лечения цетуксимабом и может повлечь за собой необходимость оказания неотложной медицинской помощи.
Особое внимание следует уделять пациентам со сниженным функциональным статусом и с заболеваниями сердца и легких в анамнезе.
Одышка может развиться в течение короткого времени после введения цетуксимаба как один из симптомов инфузионной реакции, но также она наблюдалась и через несколько недель после окончания терапии, что, возможно, было связано с основным заболеванием. Факторами риска для возникновения одышки, которая может носить тяжелый характер и быть продолжительной, являются пожилой возраст, сниженный функциональный статус и нарушения сердечной и/или дыхательной функции в анамнезе. При появлении одышки во время курса терапии цетуксимабом больного необходимо обследовать на предмет выявления признаков прогрессирования легочных заболеваний. В случае развития интерстициальных нарушений легких на фоне терапии цетуксимабом лечение препаратом следует прекратить и назначить соответствующую терапию.
К настоящему времени накоплен опыт применения препарата только у больных с адекватным уровнем функционирования почек и печени (уровни креатинина сыворотки и билирубина не превышали верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а уровень трансаминаз более чем в 5 раз).
Применение цетуксимаба не было изучено также у больных с угнетением костно-мозгового кроветворения — при уровне гемоглобина <9 г/дл, содержании лейкоцитов <3000/мкл, абсолютном числе нейтрофилов <1500/мкл и числе тромбоцитов <100000/мкл.
Во время лечения цетуксимабом, а также на протяжении как минимум 3 мес после него, необходимо использовать надежные методы контрацепции.
Исследований по влиянию препарата на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
‘
