Тиотепа*

Действующее вещество (международное непатентованное название)

Русское название: Тиотепа*
Латинское название: Thiotepa*

Химическое название.

1,1\’,1\’\’-Фосфинтиоилидинтрисазиридин

Характеристика.

Белый кристаллический хлопьевидный порошок без запаха. Растворим в воде, спирте и хлороформе. Водные растворы рН 5,5–7,5 устойчивы в щелочной среде и нестойки в кислой, не поддаются стерилизации, т.к. легко гидролизуются.

Фармакология.

Относится к трифункциональным алкилирующим соединениям из группы азотистого иприта и является циклонеспецифичным веществом. Активность связана с образованием нестабильного этилениммониевого иона, который обуславливает реакции алкилирования или связывания со многими внутриклеточными молекулярными структурами, включая нуклеиновые кислоты. Цитостатическое действие обусловлено образованием поперечных сшивок и изменением функции ДНК, а также некоторым действием на РНК. Вследствие этого нарушается обмен нуклеиновых кислот, биосинтез белка, процессы митотического деления и функционирование клеток.

Оказывает сильное канцерогенное и мутагенное действие у животных и человека. В лабораторных исследованиях у мышей при введении 1,15 и 2,3 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) наблюдалось увеличение частоты возникновения злокачественных опухолей кожи, ушного канала, лимфомы и лимфолейкоза; в дозах 4 и 8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 20 нед) и 1,8 мг/кг 3 раза в неделю в течение 4 нед (с последующим наблюдением 35 нед) — увеличение частоты развития опухолей легких. При введении крысам доз 0,7 и 1,4 мг/кг 3 раза в неделю (в течение 52 и 43 нед, соответственно) отмечено увеличение частоты развития злокачественных опухолей кожи, ушного канала, кроветворной системы и аденокарцином матки; при в/в назначении (1 мг/кг в сутки в течение 52 нед) — развитие лимфосаркомы, фибросаркомы, феохромоцитомы, семиномы и других злокачественных новообразований. Дозы, при которых наблюдался канцерогенный эффект, составили: у мышей 1,15 мг/кг или 3,68 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека) и крыс 0,7 мг/кг или 4,9 мг/м² (приблизительно в 6 раз меньше, чем максимально рекомендуемая терапевтическая доза для человека). При длительном применении возможно проявление отдаленного эффекта — развитие вторичных злокачественных опухолей. Вызывает дегенеративные изменения половых желез, приводящие к аменорее или азооспермии; снижение фертильности у самцов мышей, получавших препарат в дозах более 0,7 мг/кг или 2,24 мг/м² (приблизительно в 12 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а также нарушение процессов сперматогенеза при использовании в дозах более 0,5 мг/кг или 1,6 мг/м² (приблизительно в 17 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), а у хомяков — в дозе 1 мг/кг или 4,1 мг/м² (приблизительно в 7 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека); имплантационного периода у самок крыс (в дозах 0,5 мг). Тератогенное действие наблюдалось при введении (в т.ч. интраперитонеальном) мышам доз более 1 мг/кг или 3,2 мг/м² (приблизительно в 8 раз меньше максимально рекомендуемой терапевтической дозы для человека), крысам — доз более 3 мг/кг или 21 мг/м² (приблизительно эквивалентны максимально рекомендуемой терапевтической дозе для человека). При введении кроликам наблюдалось увеличение числа случаев гибели плода при использовании препарата в дозах 35 мг/кг или 41 мг/м² мг/кг (приблизительно в 2 раза превышающих максимально рекомендуемую терапевтическую дозу для человека).

При местном применении подвергается системному всасыванию. Абсорбция через слизистую оболочку мочевого пузыря отличается вариабельностью и составляет 10–100% от введенной дозы (зависит от концентрации препарата, продолжительности его контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря и повышается при обширном разрастании опухоли, воспалении слизистой оболочки, эндоскопических хирургических вмешательствах, лучевой терапии, при везико-уретральном рефлюксе). Метаболизируется в печени с образованием активного и стойкого метаболита — триэтилениминофосфамида (ТЕРА). Т_1/2 — 1,5–2,5 ч, метаболита (ТЕРА) — 3–24 ч. На 85% экскретируется почками, в основном в виде метаболитов. У пациентов пожилого возраста при нарушении функции печени снижается метаболизм тиотепы, при нарушении функции почек уменьшается выведение (требуется коррекция режима дозирования). При частом применении возможна кумуляция.

Показания.

Рак молочной железы, яичников, легкого, мочевого пузыря; мезотелиома плевры; экссудативный перикардит, перитонит, плеврит при злокачественных опухолях (для внутриполостного введения); ретинобластома; злокачественные заболевания мозговых оболочек; хронический лимфолейкоз и миелолейкоз (лейкемическая форма), лимфогранулематоз, ретикулосаркома, лимфосаркома, гигантофолликулярная лимфома.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, лейкопения (число лейкоцитов менее 4·10⁹/л), тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 150·10⁹/л), выраженная анемия, кахексия.

Ограничения к применению.

Оценка соотношения риск-польза необходима при назначении в следующих случаях: ветряная оспа, опоясывающий лишай и другие системные инфекции, подагра, мочекаменная болезнь, инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, нарушение функции печени и почек, пожилой и детский (до 12 лет) возраст.

Побочные действия.

Со стороны органов ЖКТ: желудочно-кишечные кровотечения, стоматит, анорексия, тошнота, рвота, боль в животе.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, слабость, астения, головная боль, нарушение зрения, конъюнктивит.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), острый лейкоз, кровотечения и кровоизлияния, отеки нижних конечностей.

Со стороны органов респираторной системы: кашель, отек гортани, стридорозное дыхание, длительное апноэ (при анестезии).

Со стороны мочеполовой системы: дизурические явления, гиперурикемия, нефропатия, цистит (при внутрипузырном введении), аменорея, азооспермия.

Прочие: болевой синдром (боль в спине, в боку, суставах, в месте инъекции или инстилляции в мочевой пузырь), анафилактические реакции, кожная сыпь, крапивница, дерматит, алопеция, иммуносупрессия (развитие инфекций), септицемия, повышение температуры тела, снижение активности псевдохолинэстеразы, депигментация (в месте инъекции).

Взаимодействие.

Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению, тромбоцитопению. Совместим с другими алкилирующими противоопухолевыми препаратами. Урокиназа усиливает противоопухолевый эффект при раке мочевого пузыря (действуя в качестве активатора плазминогена, увеличивает концентрацию тиотепы в опухолевой ткани). Усиливает блокаду сукцинилхолином нервно-мышечной передачи за счет снижения в плазме крови активности псевдохолинэстеразы. Повышая концентрацию мочевой кислоты, снижает эффект противоподагрических препаратов (аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона) при лечении гиперурикемии и подагры (необходима корректировка доз последних).

Способ применения и дозы.

П/к, в/м, в/в, в/а, эндолюмбально; допускается внутриполостное введение (при наличии выпота в серозных полостях), которое можно комбинировать с в/м; внутрипузырное, путем инстилляции с помощью катетера (непосредственно в опухоль). Дозу подбирают индивидуально, корректируют на основании клинического эффекта, степени тяжести токсического действия. Заболевания кроветворной системы — в/м или в/в, взрослым (ежедневно или через день) по 10 мг, затем — 1 раз в 2–5 дней (в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов) и далее с интервалом в 7–14 дней. Общая доза на курс лечения — 100–300 мг. При лимфогранулематозе, лимфомах — в/в 0,3–0,4 мг/кг через 1–4 нед или 0,2 мг/кг в течение 4–5 дней через 2–4 нед. Рак молочной железы — по 15–30 мг 3 раза в неделю в течение 2 нед (1 курс лечения) с интервалом между курсами 6–8 нед или по 15 мг ежедневно 4 дня в неделю в течение 3 нед, затем 15 мг (поддерживающая доза) каждые 14–21-й день. Рак мочевого пузыря — 30–60 мг растворяют в 30–60 мл стерильной воды и через катетер вводят в мочевой пузырь 1 раз в неделю в течение 4 нед; при необходимости курс повторяют ежемесячно. Рак яичника — начальная терапия — по 15 мг каждый день в течение 4 дней; внутриполостное введение — 10–65 мг разводят в 20–60 мл стерильной воды; повторно через 1–2 нед. В брюшную или плевральную полость — по 200 мг 1–2 раза в неделю.

Передозировка.

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Меры предосторожности.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. До начала, во время и спустя 3 нед после завершения лечения (с небольшими интервалами) необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, активности АСТ, АЛТ, ЛДГ, уровня креатинина, азота мочевины, билирубина, концентрации мочевой кислоты. В случае резкого угнетения костномозгового кроветворения лечение тиотепой рекомендуется прекратить или уменьшить дозу, по показаниям — переливание компонентов крови, назначение гемостимуляторов. При лимфогранулематозе и ретикулосаркоме терапию можно начинать при нормальном или несколько пониженном числе лейкоцитов (но не ниже 4·10⁹/л); лечение при этих заболеваниях прекращают при снижении числа лейкоцитов до 3·10⁹/л и тромбоцитов до 100·10⁹/л. Больным, получавшим предварительно химиотерапию или курс лучевой терапии, лечение назначается, если число лейкоцитов и тромбоцитов больше 2·10⁹/л и 50·10⁹/л соответственно. Миелодепрессия отмечается на протяжении 1 мес после начала применения тиотепы, гиперурикемия или нефропатия в результате быстрого распада клеток и образования мочевой кислоты — в начальном периоде терапии у больных лейкозом или лимфомой. С целью профилактики мочекаменной болезни необходимо потребление достаточного количества жидкости, усиление диуреза, назначение аллопуринола (в некоторых случаях) и применение средств, вызывающих подщелачивание мочи. При внутрипузырном назначении больному следует ограничить потребление жидкости в течение 8–12 ч перед введением и воздержаться от мочеиспускания в течение 2 ч, для обеспечения максимального контакта со слизистой оболочкой мочевого пузыря необходимо менять положение каждые 15 мин. При появлении озноба, лихорадки, кашля или охриплости, боли в нижней части спины или в боку, болезненного или затрудненного мочеиспускания, кровотечения или кровоизлияния, черного стула, крови в моче или кале — немедленно проконсультироваться с врачом. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), ограничение частоты венопункций и отказ от в/м инъекций, контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, проводить стоматологические вмешательства; следует проводить профилактику запора, избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Следует отсрочить график вакцинации (проводить не ранее чем через 3 мес до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии) больному и другим членам семьи, проживающим с ним (следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита). Исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его использования у детей не определены. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками — тщательно промыть водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожу). Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

Особые указания.

Приготовление раствора для инъекций: содержимое флакона растворяют 1,5 мл стерильной воды для инъекций для получения изотонического раствора, содержащего 10 мг тиотепы в 1 мл. Для внутриполостного введения, в/в капельного введения или перфузии разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором декстрозы, раствором Рингера и т.д.; для местного применения — смешивают с 2% раствором прокаина (Новокаин) и/или раствором эпинефрина (Адреналина гидрохлорид) в разведении 1:1000. Концентрация полученного раствора (желтого или желто-зеленого цвета) составляет 1 мг/мл. Последующее разведение раствором 5% декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций создает конечные рекомендуемые концентрации от 20 до 200 мкг/мл в объеме от 50 до 100 мл. Приготовленные растворы хранить при температуре 2–8 °C.

‘