Митоксантрон*

Действующее вещество (международное непатентованное название)

Русское название: Митоксантрон*
Латинское название: Mitoxantrone*

Химическое название.

1,4-Дигидрокси-5,8-бис[[2-[(2-гидроксиэтил)амино]этил]амино]-9,10-антрацендион (в виде дигидрохлорида)

Характеристика.

Митоксантрона гидрохлорид — синтетическое производное антрациклина.

Фармакология.

Встраивается между парами оснований ДНК, нарушает ее структуру и функцию, ингибирует синтез РНК и митоз (преимущественно в поздней стадии S-фазы). Действует как на пролиферирующие, так и на непролиферирующие клетки. Быстро проникает в ткани, несколько медленнее в головной и спинной мозг, глаза. Наиболее высокие концентрации создаются в щитовидной железе, легких, печени, сердце и эритроцитах. Дозозависимо и необратимо (при продолжительном лечении) угнетает функции половых желез, вызывая аменорею или азооспермию. Длительное применение может способствовать развитию вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект).

Оказывает мутагенное действие в бактериальных системах, вызывает хромосомные аберрации у животных, повреждение ДНК и обмен сестринских хроматид в экспериментах in vitro. В опытах на кроликах увеличивает частоту преждевременных родов, на крысах — замедляет формирование почек и вызывает снижение массы тела потомства. Таким образом, при назначении необходимо учитывать возможное мутагенное, тератогенное и канцерогенное действие.

Связывается с белками плазмы на 78%. Выводится медленно: T_1/2 в плазме — 2,3–13 дней. Стабильный объем распределения 1000 л/м². В печени окисляется и образует производные моно- и дикарбоновых кислот. Экскретируется через гепатобилиарную систему (25% дозы обнаруживается в кале через 5 дней после в/в введения) и почки. Нарушение функции печени средней степени (концентрация билирубина 13–34 мг/л) не сопровождается изменением фармакокинетических свойств, более выраженное изменение (концентрация билирубина более 34 мг/л) приводит к понижению плазменного клиренса и увеличению AUC (необходима коррекция режима дозирования). Выведение почками лимитировано: только 6–11% дозы появляется в моче через 5 дней приема (65% — неизмененный препарат, 35% — 2 неактивных кислотных метаболита и их глюкурониды). Большая часть дозы активно связывается в тканях и высвобождается постепенно, обусловливая тенденцию к кумуляции. Практически не удаляется при гемодиализе или перитонеальном диализе.

Показания.

Рак молочной железы (с регионарными или отдаленными метастазами); рак печени, яичников, предстательной железы (в т.ч. гормональноустойчивый IV стадии с болевым синдромом); неходжкинские лимфомы; острый миелобластный, промиелоцитарный, монобластный лейкоз; эритромиелоз у взрослых (при неэффективности традиционных средств), раковый асцит.

Противопоказания.

Гиперчувствительность, интратекальное введение, беременность, кормление грудью.

Ограничения к применению.

Оценка соотношения риск-польза необходима в следующих случаях: лейкопения, панцитопения, тяжело протекающие сопутствующие заболевания, нарушение функции печени и/или почек, подагра, ветряная оспа, опоясывающий герпес, предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, пожилой или детский возраст.

Побочные действия.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головная боль (10%), судороги (4%), слабость, утомляемость.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): сердечная недостаточность (5%), аритмия (3%), тахикардия, боль в грудной клетке, преходящие изменения на ЭКГ, уменьшение фракции выброса левого желудочка, инфаркт миокарда, гипотензия, флебит, кровотечения, лейкопения, тромбоцитопения, эритроцитопения.

Со стороны органов ЖКТ: потеря аппетита, тошнота и рвота (72%), диарея (47%), стоматит (29%), желудочно-кишечные кровотечения (16%), боль в животе (15%), желтуха (3%), язвы в полости рта и на губах, нарушения функции печени (повышение уровня билирубина, изменение активности АСТ, АЛТ), запор.

Со стороны кожных покровов: алопеция (37%), грибковые поражения кожи (15%), петехии/экхимозные высыпания (7%), сыпь, крапивница, зуд.

Со стороны респираторной системы: гриппоподобный синдром (78%), одышка (18%), кашель (13%).

Со стороны мочеполовой системы: гиперурикемия, почечная недостаточность, аменорея, азооспермия.

Прочие: развитие инфекций — 66% (в т.ч. сепсис — 34%, грибковые инфекции — 15%, пневмония — 9%, инфекции верхних дыхательных путей — 7%), повышение температуры тела, аллергические реакции (анафилаксия и др.), конъюнктивит (5%), раздражение в месте введения, некроз подкожной жировой клетчатки (при попадании под кожу и в околососудистое пространство).

Взаимодействие.

Токсичность повышают другие противоопухолевые и миелотоксические препараты, пробенецид, сульфинпиразон, лучевая терапия. Даунорубицин, доксорубицин, облучение области средостения увеличивают риск кардиотоксического действия. Вероятность нефропатии увеличивают урикозурические противоподагрические препараты (необходима корректировка доз при лечении гиперурикемии и подагры). НПВС потенцируют побочные эффекты со стороны крови (риск кровотечений). Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации (иммунодепрессивное действие). Фармацевтически несовместим с тиамином (вызывает его разрушение), гепарином и с другими медикаментами в инфузионном растворе или в одном шприце.

Способ применения и дозы.

В/в, в/а, внутрибрюшинно. Режим дозирования устанавливается индивидуально. Взрослым при лейкозах для индукции ремиссии — в/в инфузионно в дозе 12 мг/м²/сут с 1 по 3 день в комбинации с цитарабином — 100 мг/м²/сут в виде продолжительной 24-часовой инфузии с 1 по 7 день. При недостаточном эффекте возможно проведение повторного индукционного курса: митоксантрон вводится в 1 и 2 день и цитарабин с 1 по 5 день в тех же дозах. Для поддержания ремиссии — 12 мг/м²/сут в 1 и 2 день в комбинации 100 мг/м² цитарабина в сутки, вводимого в/в в течение 24 ч с 1 по 5 день приблизительно через 6 нед после окончания индукционного курса (второй поддерживающий курс проводится через 4 нед после первого). При раке предстательной железы — 12–14 мг/м² 1 раз в 3 нед (в комбинации с кортикостероидами). При раке молочной железы, печени и неходжкинских лимфомах — 14 мг/м²/сут каждые 3 нед. При комбинированной терапии начальную дозу понижают на 2–4 мг/м² по сравнению с дозой при монотерапии.

Передозировка.

Симптомы: выраженная депрессия костного мозга (длительностью до 3 нед), агранулоцитоз, некротическая ангина, инфекционные поражения ЖКТ, диарея, кровотечения, проявления кардиотоксичности.

Лечение: госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; уменьшение дозы или отмена препарата; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, тромбоцитарной и лейкоцитарной массы, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

Применение при беременности и кормлении грудью.

Противопоказано при беременности.

Категория действия на плод по FDA — D.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Меры предосторожности.

Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт химиотерапии. До начала и во время лечения (с небольшими интервалами) необходим постоянный контроль клеточного состава периферической крови, определение гемоглобина или гематокрита, числа лейкоцитов (общее, дифференциальное), тромбоцитов, определение концентрации мочевой кислоты, проведение функциональных исследований сердца, легких, печени, почек. Выраженная лейкопения наблюдается в течение 10 дней (число лейкоцитов восстанавливается за 3 нед), воспаление слизистых оболочек проявляется в течение 1 нед после начала лечения. При появлении следующих симптомов: панцитопения, озноб, лихорадка, кашель или охриплость, боль в нижней части спины или боку, болезненное или затрудненное мочеиспускание, кровотечения или кровоизлияния, черный стул, кровь в моче или кале следует немедленно проконсультироваться с врачом. Развитие нейтропении обуславливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременного выявления признаков инфекции. Следует отсрочить график вакцинации (возможна не ранее чем через 3 мес и до 1 года после завершения последнего курса химиотерапии), исключить контакт с инфекционными больными или использовать неспецифические мероприятия для профилактики (защитная маска и т.п.). Другим членам семьи, проживающим с больным, следует отказаться от иммунизации пероральной вакциной против полиомиелита. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками, следует избегать падений и других повреждений, приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. Дополнительный курс лечения возможен после исчезновения гематотоксичных эффектов. При кумулятивных дозах выше 140 мг/м² или 100 мг/м² у больных с факторами риска (облучение средостения, заболевания сердца в анамнезе, предшествующее лечение антрациклинами) повышается риск кардиотоксического действия. Развитие нефропатии, обусловленной повышенным образованием мочевой кислоты, можно предотвратить путем адекватного потребления жидкости, применением аллопуринола или подщелачиванием мочи. Безопасность и эффективность применения у детей не установлены, поэтому следует воздержаться от назначения в детском возрасте. Во время лечения необходимо использовать адекватные меры контрацепции. Следует предупредить пациентку о возможной опасности для плода, если во время лечения возникает беременность. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательное промывание водой (слизистые оболочки) или водой с мылом (кожа). При возникновении экстравазата во время в/в инъекции или инфузии введение следует прекратить и возобновить в другую вену.

Особые указания.

Через 1–2 дня возможно сине-зеленое окрашивание мочи, в редких случаях — обратимое голубое окрашивание склер, вен и паравенозных тканей, ногтей (вероятна отслойка ногтевых пластин). Для в/в введения концентрат митоксантрона гидрохлорида следует предварительно разбавить 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маски, одежда и др.).

‘