Везикар (солифенацин) в лечении гиперактивного мочевого пузыря

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. На фармацевтическом рынке существует достаточное количество антимускариновых средств, как неселективных (оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, пропиверин), так и селективных (солифенацин, дарифенацин), используемых для лечения ГАМП. Представлены результаты многочисленных рандомизированных многоцентровых исследований по оценке эффективности и безопасности солифенацина (Везикара). Установлено, что прием этого препарата достоверно снижает выраженность проявлений ГАМП и ведет к улучшению качества жизни пациентов. Неоспоримым преимуществом солифенацина являются возможность варьирования доз в зависимости от тяжести симптомов, а также простота применения (1 раз в сутки). Обладая минимальным числом побочных эффектов, солифенацин (Везикар) может быть рекомендован в качестве “золотого” стандарта в лечении ГАМП у всех групп пациентов.

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) является повсеместно распространенным хроническим заболеванием. По данным проведенных эпидемиологических исследований, симптомы ГАМП отмечают около 16,6 % взрослого населения США и приблизительно 100 млн людей во всем мире [1, 2].

Впервые термин “гиперактивный мочевой пузырь” предложил Poul Abrams в 1997 г. [3]. При этом он предполагал изолированное развитие таких симптомов данного заболевания, как ургентность, ургентная инконтиненция, учащенное мочеиспускание и ноктурия. Со времени первого представления данной патологии в виде синдрома понятие о ГАМП существенно эволюционировало, что отражает более полное понимание природы этого заболевания. C учетом очевидного несоответствия первого определения заболевания современным представлениям о ГАМП Международное общество по удержанию мочи (International Continence Society – ICS) в 2002 г. предложило его новое определение: “ургентность с ургентным недержанием мочи или без наличия такового, обычно сопровождающееся учащенным мочеиспусканием и ноктурией” [4].

ГАМП не может быть диагностирован в отсутствие ургентности, и это говорит о том, что ургентность, определяемая ICS как “внезапный сильный труднопреодолимый позыв на мочеиспускание” [4], является единственным обязательным симптомом заболевания и играет ведущую роль в его клинической картине. Широко известно, что различные патологические состояния могут проявляться схожими с ГАМП-симптомами, что требует их исключения перед постановкой диагноза “гиперактивный мочевой пузырь”. Нарушенная почечная функция, камни МП и мочевая инфекция могут приводить к учащенному мочеиспусканию и появлению ургентности. Запоры способны вызвать затруднение опорожнения МП, сахарный диабет – приводить к учащенному мочеиспусканию, а сердечная недостаточность – к ноктурии [5, 6]. У пациентов с деменцией (болезнь Альцгеймера) сохранен нормальный физиологический механизм мочеиспускания, однако ввиду неспособности головного мозга различать импульсы о наполнении МП может развиться недержание мочи [6, 7]. У мужчин с доброкачественной гиперплазией простаты заболевание может проявляться ургентностью, учащенным мочеиспусканием и инконтиненцией [8]. Терапия диуретическими препаратами также может привести к учащенному мочеиспусканию и ноктурии [5].

Диагностировать ГАМП и назначать эффективную терапию заболевания можно лишь на основании субъективной и объективной его оценки. Поскольку заболевание проявляется симптомами, лечение ГАМП по большей части зависит от субъективной оценки. В то же время объективные данные, получаемые при использовании дневников мочеиспускания и уродинамических исследований, позволяют выявить патофизиологические механизмы ГАМП, в т. ч. гиперактивность детрузора [9].

Пациенты с предполагаемым ГАМП подвергаются ряду физикальных и лабораторных исследований. Диагноз может быть установлен на уровне первичного звена медицинской помощи на основании сбора анамнеза и полного физикального обследования. При недостаточном эффекте от проводимой поведенческой и медикаментозной терапии пациенты могут быть направлены в стационар для проведения более детального обследования [10, 11].

Поведенческая терапия у пациентов с ГАМП включает несколько методик, направленных на тренировку МП. Пациентам предлагается вести дневник мочеиспускания, выполнять мочеиспускание через определенные промежутки времени и тренировать мышцы тазового дна. Заполняя дневник мочеиспускания, пациент предоставляет врачу важнейшую информацию касательно своего питьевого режима, коррекция которого может снизить интенсивность ургентного недержания мочи, поскольку зача­стую пациенты бесконтрольно потре­бляют большое количество жидкости [13]. Тщательное заполнение паци­ентом всех граф дневника позволяет получить информацию о возможном наличии триггеров симптомов, что несомненно имеет важнейшее значе­ние для выбора правильной тактики поведенческой терапии [12].

В работе Ostaszkiewicz J. и соавт. (2004) был проведен анализ клини­ческих исследований по изучению эффективности применения такого метода поведенческой терапии, как мочеиспускание через определенные промежутки времени (мочеиспу­скание по часам). Основной целью при этом являлось снижение числа эпизодов ургентной инконтиненции. В одном из исследований в группе пациентов, использовавших поведен­ческую терапию, включавшую мочеи­спускание по часам, лишь 20 % боль­ных отмечали эпизоды недержания мочи, тогда как в контрольной группе этот показатель достигал 80 %. В дру­гом исследовании в группе, исполь­зовавшей тактику мочеиспускания по часам, наблюдалось снижение числа эпизодов недержания мочи в дневное и ночное время в сравнении с кон­трольной группой [14].

Burgio K.L. в своей работе высказал предположение о “порочном круге”, представляющем собой причинно-следственную связь между наличием ГАМП, учащенным мочеиспуска­нием и прогрессивным снижением емкости МП [15]. Исходя из этого автор предложил пациентам, стра­дающим ГАМП, применить тактику постепенного удлинения интерва­лов между эпизодами мочеиспуска­ния. Был выполнен систематиче­ский обзор клинических исследо­ваний, посвященных тренировке МП у взрослых пациентов с ГАМП. Критерием эффективности лечения являлись эпизоды ургентного недер­жания мочи. В одном из проанализи­рованных исследований тактика уве­личения интервалов между эпизодами мочеиспускания оказалась в 1,7 раз эффективнее применения оксибути­нина [16]. Тренировка мышц тазового дна чаще применяется у больных со стрессовым недержанием мочи, реже у пациентов с ГАМП [12, 13]. При этом наблюдается более выраженное торможение непроизвольных сокра­щений детрузора [12].

Несмотря на достаточное количе­ство вариантов поведенческой тера­пии, в целом ее эффективность оста­ется невысокой. Поэтому в настоящее время первой линией терапии ГАМП является фармакотерапия.

В норме процесс мочеиспускания контролируется сложным механиз­мом с вовлечением в процесс цен­тральных и периферических центров мочеиспускания (рис. 2). При нако­плении в МП около 200 мл мочи происходит передача импульсов в спинной, а затем головной мозг, где формируется сознательное реше­ние совершить акт мочеиспуска-ния. Назад информация поступает по симпатическим, парасимпатиче­ским и соматическим нервам. При положительном решении о мочеи­спускании парасимпатические нервы высвобождают ацетилхолин, кото­рый связывается с мускариновыми рецепторами детрузора и приводит к его сокращению, что и проявляет­ся мочеиспусканием. Известно, что М3-мускариновые рецепторы в МП непосредственно определяют сокра­щение детрузора, а М2-рецепоры тор­мозят его расслабление, вызываемое симпатической нервной системой, косвенно содействуя сокращению. При отрицательном решении сим­патические нервы высвобождают норадреналин, который связывается с β-адренорецепторами, вызывая рас­слабление детрузора [18–20].

В настоящее время для фармакоте­рапии ГАМК применяются в основ­ном препараты, блокирующие связы­вание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами, находящимися в стенке МП [17]. Это препятствует возникно­вению непроизвольных сокращений детрузора и уменьшает симптомы ургентности, учащенного мочеиспу­скания и ургентной инконтиненции [19]. Помимо МП как М2-, так и М3-рецепторы локализуются в дру­гих тканях организма. М2-рецепто-ры обнаруживаются в ЦНС, серд­це и желудочно-кишечном тракте, а М3-рецепторы – в слезной железе глаза, слюнных железах, желудочно-кишечном тракте и гладкой мускула­туре сосудов. Так как антимускарино­вые препараты блокируют мускари­новые рецепторы во всех тканях, где они расположены, это может приве­сти к таким побочным явлениям, как запоры, сухость во рту, размытое зре­ние и т. п. Снизить частоту возникно­вения побочных эффектов позволило появление селективных препаратов, воздействующих исключительно на М3-рецепторы. В настоящее время на фармацевтическом рынке существует достаточное количество антимуска­риновых средств, как неселективных (оксибутинин, толтеродин, троспия хлорид, пропиверин), так и селектив­ных (солифенацин, дарифенацин).

Одним из наиболее часто при­меняемых при ГАМП препаратов в настоящее время является Везикар. Входящий в его состав солифенацина сукцинат является активным мета­болитом солифенацина – антагони­ста мускариновых М3-рецепторов. По этой причине Везикар принад­лежит к классу препаратов, извест­ных как антихолинергические или антимускариновые средства [21]. Солифенацин избирательно блоки­рует мускариновые М3-рецепторы, проявляя небольшую аффинность к другим типам мускариновых рецеп­торов или вовсе не взаимодействуя с ними.

В исследованиях на животных по оценке силы воздействия различ­ных антимускариновых препаратов на рецепторы, расположенные в МП и слюнной железе, у солифенаци­на была обнаружена более высокая аффинность к рецепторам МП [22]. Эта относительная селективность препарата по отношению к МП выра­жается в сравнительно низкой часто­те возникновения сухости во рту при его применении, что было доказано в последующих исследованиях.

В клиническом исследовании II фа-зы изучался ответ пациентов с идио­патической гиперактивностью детру­зора на применение солифенацина в различных дозировках. Больные были рандомизированы к приему в течение 4 недель солифенаци­на в дозах 2,5; 5,0; 10,0 или 20,0 мг 1 раз в день или плацебо [23]. Всего в исследовании приняли участие 225 пациентов. Авторы пришли к выводу, что при применении 5, 10 и 20 мг солифенацина был достигнут больший эффект, чем при приеме плацебо (рис. 3). Частота побочных эффектов была выше при приеме 20 мг препарата. Поэтому дозировки 5 и 10 мг были отобраны для дальней­шей клинической оценки в исследо­ваниях III фазы [22].

Известны результаты четырех плацебо-контролируемых исследова­ний III фазы [25–28]. В них было включено более 3000 пациентов с ГАМК. Везикар назначался в дозах 5 и 10 мг в течение 12 недель [24]. После обобщения данных оказалось, что солифенацин был эффективнее плацебо при оценке эпизодов мочеиспускания за 24 часа, эпизодов инконтиненции, ургентности и ноктурии к моменту окончания терапии. Около 50 % пациентов, страдавших от недержания до начала лечения, не отмечали эпизодов инконтиненции после его окончания (табл. 1).

Целью многоцентрового рандомизированного двойного исследования STAR было сравнение эффективности и переносимости солифенацина и толтеродина ER в рекомендуемых дозах в лечении ГАМК [29]. После 2-недельного вводного периода приема плацебо пациенты, отвечающие всем критериям включения, были рандомизированы в группы приема солифенацина 5 мг или толтеродина ER 4 мг 1 раз в день. Через 4 недели терапии пациенты могли либо увеличить дозу препарата до 10 мг, либо оставить ту же дозировку в зависимости от степени удовлетворенности эффективностью и/или переносимостью лечения, а также в зависимости от мнения исследователя. В соответствии с дизайном исследования дозировка толтеродина ER 4 мг не могла быть увеличена. В исследовании оценивали число эпизодов мочеиспускания, ургентности, ноктурии, всех эпизодов недержания и эпизодов ургентного недержания мочи за сутки. Оказалось, что лечение солифенацином было по крайней мере не менее эффективным, чем толтеродином, по данным определения частоты эпизодов мочеиспускания за сутки (рис. 4). Солифенацин в дозах 5 и 10 мг статистически более эффективно, чем толтеродин ER 4 мг, снижал показатели ургентности, ургентного недержания и всех эпизодов недержания (рис. 5). Из пациентов, исходно отмечавших недержание мочи, 59 % больных, получавших солифенацин, стали удерживать мочу к концу исследования. Аналогичный показатель в группе толтеродина ER 4 мг составил 49 %. Разница была статистически достоверной.

Через 4 недели после начала лечения 21,5 % пациентов, получавших солифенацин 5 мг, и 29,2 % больных, получавших толтеродин ER 4 мг, посчитали, что их лечение недостаточно эффективно, и потребовали увеличения дозы (что было сделано лишь в группе солифенацина). Среди пациентов, потребовавших увеличить дозу, к концу исследования все еще считали, что их лечение недостаточно эффективно: 12,8 % больных – из группы солифенацина и 20 % – из группы толтеродина ER. Авторы пришли к выводу, что солифенацин в режиме переменной дозы по эффективности превосходил толтеродин ER 4 мг в отношении большинства проанализированных показателей эффективности [29].

В США проведено несколько исследований безопасности и эффективности солифенацина, в т. ч. рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование VENUS, в котором участвовали 62 центра [30]. В нем оценивали эффективность солифенацина 5 и 10 мг (переменная доза) при лечении ургентности, ассоциированной с синдромом ГАМК. После скрининга пациенты были рандомизированы в группы приема солифенацина или плацебо в течение 12 недель. Все пациенты группы солифенацина в течение первых 4 недель получали препарат в дозе 5 мг. На 4-й неделе доза этого препарата могла быть увеличена до 10 мг. На 8-й неделе пациент также мог увеличить дозу с 5 до 10 мг или, наоборот, снизить ее с 10 до 5 мг. Основное внимание в исследовании было уделено эпизодам ургентности, изменение которых после лечения являлось первичным критерием оценки эффективности исследуемого препарата. 

Через 4 недели после начала терапии 44 % пациентов попросили увеличить дозу солифенацина, после 12 недель лечения среднесуточное число эпизодов ургентности снизилось на 3,91 в группе солифенацина и на 2,73 в группе плацебо ( табл. 2).

В данном исследовании также оценивалось “время отсрочки” – время от возникновения ургентного позыва до акта произвольного мочеиспускания или эпизода недержания мочи. Так как “время отсрочки” определяет период, за который пациент может найти туалет, увеличение данного показателя позволит пациенту остаться “сухим”. Через 12 недель от начала лечения медиана “время отсрочки” достоверно увеличилась в группе солифенацина по сравнению с плацебо (p = 0,0321; табл. 3). Среднее “время отсрочки” при приеме солифенацина оказалось на 2 ми-нуты больше, чем при примене-нии плацебо.

К концу исследования число пациентов, исходно определявших ургентность как умеренную или тяжелую, но изменивших оценку ургентности на легкую и умеренную, оказалось в группе солифенацина больше, чем в группе плацебо. Авторы пришли к выводу, что солифенацин является первым антимускариновым препаратом, достоверно увеличивающим “время отсрочки” и снижающим тяжесть ургентности при применении в одобренных дозах у пациентов с ГАМП, что было определено с использованием нескольких методов оценки в одной популяции пациентов.

Второе многоцентровое исследование, проведенное в США, носит название VERSUS. Оно было спланировано для установления наличия дополнительной эффективности при применении солифенацина у пациентов, у которых не отмечено облегчения симптомов ГАМП после проведения курса терапии толтеродином ER в дозе 4 мг [31]. После 14-дневного периода “отмывки”, во время которого прием толтеродина ER был прекращен, больные получали солифенацин 5 мг в течение 4 недель. На 4-й неделе дозировку солифенацина можно было оставить прежней или увеличить до 10 мг. На 8-й неделе участники исследования также могли изменить дозу препарата. Первичным оцениваемым параметром было среднесуточное число эпизодов ургентности, оцененное после 4, 8 и 12 недель лечения в сравнение с уровнем до периода “отмывки”. Также определяли динамику числа эпизодов ургентного недержания мочи, частоты мочеиспускания, ноктурии.

Через 4 недели после начала лечения просили увеличить дозу солифенацина 44,1 % больных (164 из 372), а 47,3 % продолжили прием препарата в дозе 5 мг (оставшиеся 32 (8,6 %) пациента выбыли из исследования). В группе плацебо захотели увеличить дозу после 4 недель лечения 58,9 % пациентов (216 из 367), а сохранили ее на прежнем уровне 32,2 % (118 из 367). Выбыли из исследования в этой группе 33 (8,9 %) пациента. На 8-й неделе 9,6 % пациентов, получавших солифенацин в дозе 10 мг, снизили его дозировку до 5 мг. В ходе исследования установлено, что прием солифенацина обеспечивал достоверное снижение числа эпизодов ургентности, мочеиспускания и недержания мочи по сравнению со значениями этих показателей до периода “отмывки” и после него.

VERSUS стало первым исследованием, в котором доказано, что при переходе с одного антимускаринового препарата на другой может быть достигнуто статистически достоверное ослабление симптомов ГАМП по сравнению с предыдущим режимом лечения [31]. Авторы пришли к выводу, что пациенты, не удовлетворенные результатами 4-недельной терапии толтеродином ER, могут получить дополнительную пользу от приема солифенацина в дозе 5 или 10 мг. Больные хорошо переносят прием этого препарата, который эффективно снижает число эпизодов недержания, частоту мочеиспускания, число эпизодов ургентности и ночных мочеиспусканий (табл. 4) [31].

В открытом исследовании VOLT оценивали изменения степени обеспокоенности симптомами ГАМП и качества жизни после применения больными ГАМП солифенацина в дозах 5 и 10 мг [32]. Исследование длилось 12 недель, его проводили в 207 клиниках США. После 7-дневного периода “отмывки” пациенты, соответствовавшие критериям включения, получали солифенацин 5 мг в течение 4 недель. После этого дозу солифенацина можно было оставить прежней или увеличить до 10 мг. На 8-й неделе участники исследования могли снизить дозу препарата до 5 мг.

После 4-недельного лечения 45 % пациентов продолжили прием солифенацина в дозе 5 мг, 52 % больных решили увеличить его дозу (оставшиеся 3 % выбыли из исследования), причем 8,5 % из них на 8-й неделе вернулись к начальной дозе 5 мг. С другой стороны, на 8-й неделе 18 % пациентов, продолжавших прием 5 мг солифенацина, повысили его дозу до 10 мг.

На основании анализа результатов исследования VOLT был сделан вывод, что лечение солифенацином снижает степень обеспокоенности симптомов ГАМП, улучшает восприятие пациентом состояния своей мочевой системы и улучшает качество жизни больных. Полученные данные подтверждают эффективность Везикара при ГАМП, отмеченную в плацебо-контролируемых исследованиях [32].

На XXIV ежегодном конгрессе Европейской ассоциации урологов (EAU), прошедшем в Стокгольме в марте 2009 г., были представлены результаты последнего, проведенного в Европе исследования солифенацина. Основной целью этого рандомизированного двойного слепого многоцентрового исследования IV фазы была оценка воздействия солифенацина на качество жизни пациентов. При этом авторами был использован опросник OAB-q. Пациенты, отмечавшие симптомы ГАМП в течение 3 месяцев или более были рандомизированы в группы солифенацина (5/10 мг; n = 386) или плацебо (n = 382) и получали лечение в течение 12 недель. Обследование больных проводили в течение 3 дней до начала терапии, а затем каждые 4 недели. Побочные эффекты документировались на протяжении всего периода терапии.

К исходам 4-й, 8-й и 12-й недель солифенацин достоверно снижал среднюю сумму баллов по шкале “Обеспокоенность симптомами” оп-росника OAB-q по сравнению с исходным значением. Также отмечено улучшение всех показателей шкалы “Качество жизни”, снижение числа эпизодов ургентности и недержания мочи, а также частоты мочеиспускания по сравнению с группой плацебо (в отличие от эпизодов ноктурии). К концу терапии в группе солифенацина по сравнению с плацебо отмечено достоверное улучшение средних значений по шкалам РРВС и TS-VAS (p < 0,0001). В группе солифенацина улучшение отметили 76 % пациентов против 64 % в группе плацебо (p < 0,001). По данным анкеты BSW, эффективность лечения отметили в группе солифенацина 84 % больных (против 63 % в группе плацебо), удовлетворенность лечением – 80 против 59 %, желание продолжить тера-пию – 79 против 60 % (для всех показателей p < 0,0001). Наиболее частыми побочными эффектами в группе солифенацина по сравнению с группой плацебо были сухость во рту (13 против 2 %), запоры (8 против 2 %) и ощущение сухости в глазах (2,0 против 0,3 %).

Авторы пришли к выводу, что солифенацин в переменной дозе 5/10 мг значительно ослабляет симптомы ГАМП по сравнению с плацебо. Он также достоверно улучшает качество жизни, представление пациента о состоянии МП, эффективность и удовлетворенность лечением, вызывает желание продолжить терапию. Препарат снижает количество эпизодов ургентности днем, число эпизодов недержания мочи и частоту мочеиспускания [33].

На сегодняшний день в литературе имеются сообщения о многочисленных, проведенных в различных странах мира рандомизированных многоцентровых исследованиях по оценке эффективности и безопасности солифенацина, которые к настоящему времени могут считаться доказанными. Прием препарата достоверно снижает выраженность проявлений ГАМП и ведет к улучшению качества жизни пациентов. Неоспоримым преимуществом солифенацина являются возможность варьирования доз в зависимости от тяжести симптомов, а также простота применения (1 раз в сутки). Мы считаем, что солифенацин (Везикар), обладая минимальным числом побочных эффектов, может быть рекомендован в качестве “зо-лотого” стандарта в лечении ГАМП у всех групп пациентов.

 ЛИТЕРАТУРА

1. Milsom I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population-based prevalence study. BJU Int 2001;87:760–66.

2. Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States. World J Urol 2003;20:327–36.

3. Abrams P, Wein AJ. The overactive bladder: from basic science to clinical management. Urology 1997;50(Suppl. 6A):1–144.

4. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: Report from the Standardisation Subcommittee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002;21:167–78.

5. Cardozo L, Robinson D. Special considerations in premenopausal and postmenopausal women with symptoms of overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):64−71.

6. Ouslander JG. Geriatric considerations in the diagnosis and management of overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):50–55.

7. Yap P, Tan D. Urinary incontinence in dementia. A practical approach. Aus Fam Physician 2006;35:237–41.

8. Djavan B. Lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia: fast control of the patient’s quality of life. Urology 2003;62(3 Suppl. 1):6–14.

9. Abrams P, Artbani W, Gajewski JB, Hussain I. Assessment of treatment outcomes in patients with overactive bladder: importance of objective and subjective measures. Urology 2006;68(Suppl. 2A):17–28.

10. International Continence Society. Management recommendations. In: Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (eds). 3rd International Consultation on Incontinence, 2005.

11. Hampel C, Hohenfellner M, Abrams P, et al. European Association of Urology. Guidelines on incontinence. 1999.

12. Wein AJ. Diagnosis and treatment of the overactive bladder. Urology 2003;62(Suppl. 5B):20–27.

13. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. Lancet 2006;367:57–67.

14. Ostaszkiewicz J, Johnston L, Roe B. Timed voiding for the management of urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2004.

15. Burgio KL. Influence of behavior modification on overactive bladder. Urology 2002;60(Suppl. 5A):72–77.

16. Wallace SA, Roe B, Williams K, et al. Bladder training for urinary incontinence in adults. Cochrane Database Syst Rev 2003; CD001308.

17. Salvatore S, Soligo M, Proietti F, et al. Overactive bladder syndrome: considerations in pharmacotherapy and new perspectives. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2005;120:129–33.

18. Marieb EN. The urinary system. In: Human anatomy & physiology. 5th ed. San Francisco: Benjamin Cummings, 2001.

19. Dmochowski RR, Appell RA. Advancements in pharmacologic management of the overactive bladder. Urology 2000;56(Suppl. 6A):41–49.

20. Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacology 2006;147:S80–S87.

21. Vesicare. Summary of product characteristics, September 2005.

22. Ohtake A, Ukai M, Hatanaka T, et al. In vitro and in vivo tissue selectivity profile of solifenacin succinate (YM905) for urinary bladder over salivary gland in rats. Eur J Pharmacol 2004;492:243–50.

23. Chapple CR, Arano P, Bosch JLHR, et al. Solifenacin appears effective and well tolerated in patients with symptomatic idiopathic detrusor overactivity in a placebo- and tolterodine-controlled phase 2 dose-finding study. BJU Int 2004;93:71–77.

24. Brunton S, Kuritzky L. Recent developments in the management of overactive bladder. Curr Med Res Opin 2005;21:71–80.

25. Chu F, Smith N. Efficacy and safety of 10 mg solifenacin succinate, a once-daily antimuscarinic agent, in a randomised, double-blind, placebo-controlled trial in patients with overactive bladder. IN PROGRESS.

26. Govier FE, Smith N. A randomised, double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and safety of 10 mg solifenacin succinate trial in patients with overactive bladder syndrome. IN PROGRESS.

27. Chapple CR, Rechberger T, Al-Shukri S, et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU Int 2004;93:303–10.

28. Cardozo L, Lisec M, Millard R, et al. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004;172:1919–24.

29. Chapple CR, Martinez-Garcia R, Selvaggi L, et al. A comparison of the efficacy and tolerability of solifenacin succinate and extended-release tolterodine at treating overactive bladder syndrome: Results of the STAR Trial. Eur Urol 2005;48:464–70.

30. Toglia M, Andoh M, Hussain I. Solifenacin improves urgency symptoms as assessed by voiding diaries and patient-reported outcomes (PRO) in patients with overactive bladder. International Continence Society annual meeting, 2006. Abstract 155.

31. Chancellor M, Whitmore K, Snyder J, et al. Solifenacin treatment of overactive bladder in patients previously treated with tolterodine extended release. Obstet Gynecol. Details TBC.

32. Garely AD, Kaufman JM, Sand PK, Smith N, Andoh M. Symptom bother and health-related quality of life outcomes following solifenacin treatment for overactive bladder: the Vesicare Open-Label Trial (VOLT). Clin Ther 2006;28:1935–46.

33. Samuels TA, Mitcheson HD, Vardy MD, et al. Solifenacin significantly improves overactive bladder symptoms, symptom-associated bother and other patient-related outcomes:Results from VIBRANT, a double-blind, placebo-controlled trial. EAU annual meeting, 2009. Abstract 190.